腫瘤疫苗是指預(yù)防或者治療腫瘤的疫苗，實(shí)際研究中的腫瘤疫苗多數(shù)為治療性疫苗。盡管人們指望著腫瘤疫苗能夠幫助我們治療甚至是預(yù)防腫瘤，但是任重而道遠(yuǎn)。日本就醫(yī)網(wǎng)小編為大家整理了近期關(guān)于腫瘤疫苗的研究進(jìn)展，分享給大家。

Science子刊：一種新型卵巢癌疫苗前景光明

卵巢癌是一種特別難以治療的疾病。它通常在較晚階段被診斷出，而且即使在接受外科手術(shù)移除和化療之后，大約85%的患者會(huì)發(fā)生癌癥復(fù)發(fā)，并產(chǎn)生化療耐藥性。不過，如今，來自美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員開展的一項(xiàng)初步臨床試驗(yàn)表明一種旨在增強(qiáng)患者免疫系統(tǒng)來抵抗這種疾病的新型疫苗取得了有希望的結(jié)果。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年4月11日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Personalized cancer vaccine effectively mobilizes antitumor T cell immunity in ovarian cancer”。

論文共同第一作者、賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院研究員Janos Tanyi在一份聲明中稱，“這種疫苗似乎對(duì)患者是安全的，并且引發(fā)廣泛的抗腫瘤免疫力。我們認(rèn)為這確保在更大的臨床試驗(yàn)中開展進(jìn)一步測(cè)試。”

這些研究人員著重關(guān)注復(fù)發(fā)性晚期上皮性卵巢癌患者(recurrent advanced epithelial ovarian cancer)，這些患者的五年生存率大約為17%。首先，他們從每位患者身上提取出樹突細(xì)胞---協(xié)助引發(fā)T細(xì)胞反應(yīng)的抗原呈遞細(xì)胞，并在來自相同患者的腫瘤抗原存在的情況下培養(yǎng)它們。他們隨后將這些樹突細(xì)胞注射回這些患者的淋巴結(jié)中，從而觸發(fā)抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。

在這項(xiàng)初步臨床試驗(yàn)中，所有25名患者接受了一系列這樣的疫苗注射，不論是單獨(dú)接受疫苗注射還是與化療藥物組合使用。在這些接種疫苗的患者中，沒有1人報(bào)道存在嚴(yán)重的副作用，接受疫苗注射和兩種化療藥物組合使用的患者的兩年生存率為78%，而對(duì)僅接受化療藥物治療的對(duì)照組患者而言，這一數(shù)字僅為44%。Tanyi表示，這種疫苗看起來是“如此安全以至于它是難以置信的”。

美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)首席醫(yī)療官Otis Brawley(未參與這項(xiàng)研究)表示，這項(xiàng)研究“證實(shí)開展一項(xiàng)更大的臨床試驗(yàn)是合理的”。但是他也提醒道，相比于經(jīng)過實(shí)踐驗(yàn)證的療法而言，不要夸大這些研究人員開展的個(gè)人化療法的前景。他說，相比于一種未知的免疫療法，公眾通常希望提供經(jīng)過更好證實(shí)的常規(guī)療法。

Cell Stem Cell：ips技術(shù)用于開發(fā)癌癥疫苗

最近來自斯坦福大學(xué)的研究者們發(fā)現(xiàn)通過給小鼠注射失活后的誘導(dǎo)多能性干細(xì)胞會(huì)引發(fā)強(qiáng)烈的抵抗乳腺癌、肺癌以及皮膚癌的免疫反應(yīng)，這一處理還能夠阻止小鼠體內(nèi)腫瘤的復(fù)發(fā)。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《Cell Stem Cell》雜志上。在這項(xiàng)研究中，75只小鼠接種了輻射滅活的誘導(dǎo)多能性干細(xì)胞疫苗(ipsC vaccine)。四周之內(nèi)，70%的小鼠在接種了乳腺癌細(xì)胞之后發(fā)生了排斥反應(yīng)。而剩下30%的小鼠體內(nèi)腫瘤的體積也明顯縮小。相關(guān)現(xiàn)象同樣在肺癌以及皮膚癌中得到了驗(yàn)證。

該研究的作者，來自斯坦福大學(xué)心血管研究所以及干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究所的Joseph C. Wu等人發(fā)現(xiàn)iPSC表面的大量抗原分子同樣存在于癌癥細(xì)胞表面。當(dāng)小鼠接種iPSC之后，免疫系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生抵抗其表面分子抗原的免疫反應(yīng)，但由于iPSC與癌細(xì)胞的相似性，小鼠同時(shí)會(huì)產(chǎn)生靶向癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)。為了提高治療效果，抗癌疫苗需要引入多個(gè)抗原分子，使得激活后的T細(xì)胞或者抗體分子能夠識(shí)別以及結(jié)合癌細(xì)胞表面的抗原。但癌癥免疫療法的一個(gè)最大的挑戰(zhàn)在于同一時(shí)間內(nèi)癌細(xì)胞表面的抗原分子呈遞并且被免疫系統(tǒng)識(shí)別的數(shù)量有限。因此，作者希望能夠利用基于ipsC的疫苗靶向治療癌癥。

Nat Commun：天然蛋白可用于設(shè)計(jì)抗癌疫苗

-納米疫苗在治療癌癥方面取得了一定的成效，但由于大規(guī)模生產(chǎn)以及質(zhì)量控制問題導(dǎo)致其臨床應(yīng)用仍受到局限。最近，來自NIBIB的研究者們開發(fā)出了一種新的技術(shù)，將納米疫苗與機(jī)體天然清蛋白相結(jié)合，清蛋白能夠運(yùn)送納米復(fù)合物進(jìn)入淋巴結(jié)，引發(fā)小鼠的抗腫瘤免疫反應(yīng)。這一突破為納米疫苗的臨床應(yīng)用提供了新的思路。

該研究的作者，來自NIBIB的博士后研究員稱這項(xiàng)技術(shù)中清蛋白能夠直接將疫苗運(yùn)送至淋巴結(jié)中，從而降低了藥物輸送的壁壘。由于大規(guī)模生產(chǎn)以及質(zhì)量控制是納米疫苗技術(shù)的限速步驟，這項(xiàng)技術(shù)則能夠加速納米疫苗技術(shù)向臨床方向的推廣。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《Nature Communications》雜志上。

目前已經(jīng)有一些納米疫苗被設(shè)計(jì)出來，每一種都攜帶特殊的抗原分子。此外，疫苗中還有一種叫做Evans blue 的染料，該染料能夠與體內(nèi)的清蛋白結(jié)合。另外，疫苗中還含有小片段的DNA分子，DNA分子作為"危險(xiǎn)信號(hào)"能夠激發(fā)免疫細(xì)胞的反應(yīng)，進(jìn)而使得免疫反應(yīng)更加猛烈。

這些疫苗目前已經(jīng)接受了抗腫瘤試驗(yàn)，在一項(xiàng)研究中，小鼠接種上述疫苗免，總共疫了三次，每次間隔兩周。70天之后，免疫過的銷售接受了腫瘤細(xì)胞的注射。結(jié)果顯示，7只小鼠中有5只都能夠達(dá)到4個(gè)月以上的存活期。這五只小鼠再次接受疫苗接種之后，有4只存活期延長(zhǎng)到了六個(gè)月。

J Clin Invest：新技術(shù)能夠提高癌癥免疫療法與癌癥疫苗的治療效果

疫苗與癌癥免疫治療的核心是相同的：即通過增強(qiáng)人體的免疫系統(tǒng)，使其能夠更好地清除靶向物質(zhì)，不管是微生物還是癌細(xì)胞。這兩種治療手段均依賴于CD8+ T細(xì)胞，即一種能夠發(fā)揮殺傷性作用的T細(xì)胞類型。最近，來自加州圣地亞哥分校的研究者們通過小鼠試驗(yàn)證明激活細(xì)胞蛋白酶體的藥物能夠促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞向記憶性細(xì)胞方向轉(zhuǎn)化。這一發(fā)現(xiàn)將有助于提高疫苗以及免疫療法的治療效果與維持時(shí)間。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《Journal of Clinical Investigation》雜志上。

利用小鼠以及細(xì)胞培養(yǎng)模型，研究者們發(fā)現(xiàn)了CD8+ T細(xì)胞的兩種不同亞群的蛋白酶體活性存在明顯的差異。眾所周知，蛋白酶體是負(fù)責(zé)降解以及回收蛋白質(zhì)的核心元件，而最近一些研究則發(fā)現(xiàn)其能夠調(diào)控細(xì)胞的功能。

目前有一些商業(yè)化的蛋白酶體激活劑以及抑制劑，Bortezomib是一種用于治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物，它能夠抑制蛋白酶體的活性。Chang等人發(fā)現(xiàn)"cyclosporine"，即一種用于器官移植過程的免疫抑制類藥物，能夠激活CD8 T細(xì)胞中的蛋白酶體活性。

此外，作者還發(fā)現(xiàn)在微生物感染的早期使用cyclosporine刺激CD8+ T細(xì)胞能夠?qū)е赂嘀芷谳^長(zhǎng)的記憶性T細(xì)胞的產(chǎn)生。對(duì)此，作者認(rèn)為這一發(fā)現(xiàn)能夠通過增強(qiáng)機(jī)體的CD8+ T細(xì)胞免疫活性，從而有效提高癌癥免疫治療以及常規(guī)疫苗的治療效率。

多篇Nature文章表明個(gè)人化癌癥疫苗露出成功的曙光

兩項(xiàng)小型臨床試驗(yàn)表明，針對(duì)個(gè)人的一系列特定癌癥突變定制的疫苗似乎抵抗一小部分患者中的腫瘤。兩篇發(fā)表在Nature期刊上的論文對(duì)這些疫苗進(jìn)行了描述。這兩項(xiàng)臨床研究是首次報(bào)道這種方法---正獲得來自學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界的支持---可能抵抗人體中的癌癥。它們也為通過將疫苗與靶向免疫系統(tǒng)的免疫療法聯(lián)合使用提高這些疫苗的效果提供線索。

在這兩項(xiàng)臨床研究中，研究人員先是通過對(duì)每名患者中的蛋白編碼基因進(jìn)行測(cè)序。他們篩選了最可能產(chǎn)生免疫反應(yīng)的蛋白突變體，并且利用它們作為開發(fā)疫苗的基礎(chǔ)。由美國(guó)達(dá)納-法伯癌癥研究所研究員Catherine Wu領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)治療了6名黑色素瘤(一種皮膚癌)患者。對(duì)每名患者而言，該團(tuán)隊(duì)制定出含有高達(dá)20種與這些患者所患腫瘤中的突變相對(duì)應(yīng)的蛋白片段。這些已接受外科手術(shù)摘除腫瘤的患者被認(rèn)為有較高的癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。但是他們除非遭受癌癥復(fù)發(fā)，不然就不會(huì)接受進(jìn)一步的治療。Wu說，復(fù)發(fā)通常在大約在一半的黑色素瘤患者中發(fā)生。兩年后，在這6名患者當(dāng)中，4人沒有觀察到他們的腫瘤復(fù)發(fā)。盡管腫瘤在剩下的兩名患者中確實(shí)發(fā)生生長(zhǎng)，但是當(dāng)隨后利用一種通過阻斷蛋白PD-1激活免疫系統(tǒng)的藥物加以治療時(shí)，這兩人都實(shí)現(xiàn)了病情完全緩解。

在德國(guó)美因茨大學(xué)研究腫瘤免疫學(xué)和癌癥基因組學(xué)的UgurSahin醫(yī)師領(lǐng)導(dǎo)的第二個(gè)研究團(tuán)隊(duì)利用疫苗治療了13名黑色素瘤患者，在每名患者中，這些疫苗含有編碼高達(dá)10種蛋白突變體的RNA。在疫苗接種時(shí)沒有觀察到腫瘤存在的8名患者在一年多之后仍然保持沒有腫瘤的存在。剩下的5名患者中的腫瘤到其接受疫苗接種時(shí)已發(fā)生擴(kuò)散。在這5人當(dāng)中，有2人發(fā)生腫瘤萎縮，但是隨后1人遭受腫瘤復(fù)發(fā)。在隨后利用一種PD-1抑制劑進(jìn)行治療之后，又有1人實(shí)現(xiàn)病情完全緩解。

之前已證實(shí)個(gè)人化癌癥疫苗會(huì)在人體中激發(fā)免疫反應(yīng)。但是這兩項(xiàng)新的臨床試驗(yàn)是首次評(píng)估這些免疫反應(yīng)是否能夠成功地抵抗腫瘤。美國(guó)華盛頓大學(xué)圣路易斯分校癌癥免疫學(xué)家Robert Schreiber說，這些臨床試驗(yàn)具有較少的參與者，而且缺乏對(duì)照組，但是這些結(jié)果是鼓舞人心的。他注意到學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界正在開展更大的臨床試驗(yàn)，而且科學(xué)家們對(duì)將這些疫苗與PD-1抑制劑聯(lián)合使用特別感興趣。他說，“我相信個(gè)人化疫苗還有很長(zhǎng)一段路要走。”

新型干細(xì)胞疫苗或有望增強(qiáng)機(jī)體抵御腫瘤的免疫反應(yīng)

近日，在華盛頓舉辦的美國(guó)基因和細(xì)胞療法會(huì)議上，來自辛辛那提大學(xué)的研究人員表示，他們通過研究發(fā)現(xiàn)，一種新型的癌癥干細(xì)胞疫苗或能促進(jìn)動(dòng)物模型機(jī)體中T細(xì)胞的產(chǎn)生，而且還會(huì)增強(qiáng)機(jī)體抵御腫瘤的免疫反應(yīng)，研究者設(shè)計(jì)的這種新型干細(xì)胞疫苗能夠表達(dá)名為IL-15(白介素-15)的促炎性蛋白和受體IL-15Ralpha。

這項(xiàng)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，將表達(dá)IL-15及其受體的基因轉(zhuǎn)移到癌細(xì)胞中就能夠增加IL-15通過細(xì)胞表面向T細(xì)胞呈遞的水平，從而就能夠有效阻斷腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生。為了能夠增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤活性并且降低副作用的產(chǎn)生，研究人員對(duì)一種能夠靶向作用癌癥干細(xì)胞的疫苗進(jìn)行了深入研究，腫瘤中的干細(xì)胞被認(rèn)為具有一定的耐受性，當(dāng)患者治療后期會(huì)在患者機(jī)體中產(chǎn)生再發(fā)性腫瘤，通過對(duì)其進(jìn)行遺傳性的改造使其表達(dá)IL-15及IL-15Ralpha就能夠觀察是否移植到動(dòng)物模型機(jī)體中的肺癌會(huì)發(fā)生萎縮。

利用動(dòng)物模型和肺癌細(xì)胞系，研究人員就能夠引入IL-15/IL-15Ralpha修飾的肺癌干細(xì)胞作為一種新型疫苗，從而就能夠明顯降低腫瘤的生長(zhǎng)。最后研究者說道，動(dòng)物肺癌干細(xì)胞能夠表達(dá)IL-15及IL-15Ralpha來刺激T細(xì)胞的增殖，從而就闡明了其具有增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng)的能力;相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)也支持了IL-15或許未來能夠幫助研究人員開發(fā)新型的癌癥療法，目前研究人員還將在動(dòng)物模型中繼續(xù)進(jìn)行疫苗研究，同時(shí)他們希望能夠盡快推向I期人類臨床試驗(yàn)來觀察是否副作用能夠被降低。

Cell Rep：科學(xué)家有望利用牛痘病毒開發(fā)新型疫苗和癌癥聯(lián)合療法

日前，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Cell Reports上的研究報(bào)告中，來自英國(guó)弗朗西斯—克里克研究所(Francis Crick Institute)的研究人員在牛痘病毒(Vaccinia virus)的研究取得了巨大的研究發(fā)現(xiàn)，牛痘病毒是一種痘病毒家族(pox family)的大型DNA病毒 ，其能夠用作疫苗來幫助消除天花。

文章中，研究者利用牛痘病毒感染的細(xì)胞進(jìn)行研究，同時(shí)他們使用顯微鏡觀察細(xì)胞被感染后病毒DNA的定位情況，同時(shí)當(dāng)移除宿主細(xì)胞中對(duì)DNA損傷產(chǎn)生反應(yīng)的蛋白質(zhì)后研究者還闡明了病毒復(fù)制能力所發(fā)生的變化。研究者發(fā)現(xiàn)，牛痘病毒實(shí)際上也會(huì)利用宿主蛋白，并且結(jié)合自身的病毒蛋白來進(jìn)行DNA的復(fù)制。其中一種名為ATR的蛋白質(zhì)能夠克服化學(xué)物、紫外或者復(fù)制錯(cuò)誤所誘發(fā)的DNA損傷，ATR或許也能夠促進(jìn)病毒DNA的復(fù)制，而且其還在抑制DNA復(fù)制錯(cuò)誤所誘發(fā)的損傷中扮演著關(guān)鍵的角色。

研究者Way說道，從基礎(chǔ)科學(xué)的角度來講，這項(xiàng)研究為我們利用牛痘病毒作為一種新型模型系統(tǒng)來深入研究提供了很好的基礎(chǔ)，后期我們將會(huì)利用該病毒深入探究在DNA損傷反應(yīng)期間ATR蛋白在調(diào)節(jié)DNA復(fù)制以及維持DNA完整性上的關(guān)鍵作用。隨著天花被消除，抗痘病毒策略并沒有什么太大發(fā)展，然而比如在美國(guó)猴痘的爆發(fā)再次指出了痘病毒家族的持續(xù)性風(fēng)險(xiǎn)，因此未來研究人員或許還應(yīng)當(dāng)開發(fā)新型的抗痘病毒感染制劑，截至目前為止，研究人員開發(fā)出了一些能夠靶向作用痘病毒蛋白的制劑，本文研究表明，對(duì)參與DNA復(fù)制、損傷以及修復(fù)的宿主分子進(jìn)行靶向作用的藥物或許能夠被重新“定向”來幫助抵御痘病毒的感染。

JCI：新技術(shù)有望實(shí)現(xiàn)個(gè)體化疫苗新突破

最近，來自昆士蘭大學(xué)的研究者們開發(fā)出了一種疫苗接種技術(shù)，該技術(shù)能夠精準(zhǔn)靶向不同類型的癌癥。來自昆士蘭大學(xué)的教授Ranjeny Thomas稱該技術(shù)具有提高癌癥免疫療法精準(zhǔn)性的潛力，從而有助于更好地治療癌癥以及降低有害的副作用。"開發(fā)彈性化的癌癥疫苗是癌癥免疫療法領(lǐng)域長(zhǎng)久以來就存在的思路"，Thomas教授說道："癌癥疫苗屬于精準(zhǔn)癌癥治療方法的一種，該療法能夠刺激免疫系統(tǒng)靶向殺傷癌細(xì)胞，同時(shí)不會(huì)影響機(jī)體的其它健康細(xì)胞"。

"雖然目前存在一種叫做檢查點(diǎn)抑制劑的新型腫瘤免疫治療藥物在治療許多類型癌癥方面取得了顯著的結(jié)果，但它們僅僅對(duì)有限類型的腫瘤有效，同時(shí)還會(huì)產(chǎn)生很多負(fù)面效應(yīng)。另外，目前的癌癥疫苗的有效性與彈性又十分受限"。

在這項(xiàng)研究中，作者開發(fā)的叫做"NanoEmulsion"技術(shù)能夠?yàn)榘┌Y的疫苗接種提供新的思路。"NanoEmulsion是微型的載體包裹，能夠特異性地識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的蛋白"，Thomas教授說道："它們能夠靶向特異性的免疫細(xì)胞，并且教育后者特異性識(shí)別癌細(xì)胞表面分子標(biāo)記并展開攻擊"。

來自昆士蘭大學(xué)的Riccardo Dolcetti教授稱該方法能夠提高靶向癌細(xì)胞的精準(zhǔn)免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)效果。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《The Journal of Clinical Investigation》雜志上。