我們知道，免疫療法有免疫細(xì)胞培養(yǎng)增強(qiáng)后回輸，有免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用，還有癌癥疫苗等等方法，而且還在不斷的研究和探索中。最近發(fā)表在《Science Translational Medicine》上的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，個(gè)性化癌癥疫苗已讓一名晚期卵巢癌5年無(wú)癌，這也讓我們看到了癌癥疫苗的無(wú)限潛力。

隨著基因組學(xué)、數(shù)據(jù)科學(xué)、以及癌癥免疫療法的進(jìn)步，現(xiàn)在我們已經(jīng)能快速地在基因組里尋找到突變，并合理地選擇出適用于疫苗開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)，按需生產(chǎn)出針對(duì)特定患者的個(gè)體化疫苗。在人體中的臨床試驗(yàn)也表明，此類癌癥疫苗安全有效，能針對(duì)個(gè)體腫瘤突變產(chǎn)生免疫應(yīng)答。

癌癥疫苗的發(fā)展史

早在100多年前，人們就意識(shí)到體細(xì)胞的突變可以帶來(lái)新的免疫原性——基因突變會(huì)影響蛋白序列，蛋白序列的改變則會(huì)帶來(lái)新的抗原表位。盡管出現(xiàn)在人體內(nèi)部，免疫系統(tǒng)依舊會(huì)把這些新表位視為“外來(lái)人口”，對(duì)其發(fā)動(dòng)攻擊。這一理念簡(jiǎn)單易懂，但癌癥疫苗一直沒(méi)有得到有效的開(kāi)發(fā)。背后的原因，則是因?yàn)槲覀儾恢廊绾稳グ邢蛱囟ǖ陌┌Y及其抗原。

半個(gè)多世紀(jì)后，通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)，我們從機(jī)理上對(duì)癌癥疫苗的理解又有了加深。1950年代，人們發(fā)現(xiàn)小鼠對(duì)同一類型的癌癥細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生免疫力;1970年代，人們發(fā)現(xiàn)腫瘤里獲取的T細(xì)胞能有效地識(shí)別腫瘤細(xì)胞系;1980年代，分子克隆技術(shù)的引入讓我們對(duì)腫瘤抗原的了解獲得了進(jìn)一步的提高。

雖然在過(guò)去的幾十年里，關(guān)于癌癥疫苗的科學(xué)有著飛速發(fā)展，但科研人員們卻面臨著一大瓶頸——許多突變往往具有“患者特異性”。也就是說(shuō)，在一名患者身上出現(xiàn)的大量突變，可能壓根不在另一名患者身上出現(xiàn)。為此，過(guò)去的癌癥疫苗往往針對(duì)“共通”的突變進(jìn)行研發(fā)，但效果不如人意。

早期臨床試驗(yàn)的進(jìn)展

隨著下一代測(cè)序(NGS)等技術(shù)的普及，了解患者的特異性突變已經(jīng)不再是個(gè)難題。然而初步研究卻發(fā)現(xiàn)，大約只有1%左右的突變會(huì)帶來(lái)自發(fā)的免疫反應(yīng)。如果這一比例具有代表性，那對(duì)于癌癥疫苗的開(kāi)發(fā)而言并不算什么好消息。

幸運(yùn)的是，進(jìn)一步的研究表明，實(shí)際上能引起免疫應(yīng)答的突變比例要高得多，大部分新表位都能被CD4+ 輔助性T細(xì)胞所識(shí)別。在小鼠模型中，針對(duì)這些新表位開(kāi)發(fā)出的疫苗能有效控制小鼠的晚期腫瘤。

▲個(gè)體化癌癥疫苗的開(kāi)發(fā)(圖片來(lái)源：K. SUTLIFF/SCIENCE)

但從小鼠到人類的轉(zhuǎn)化并不是一項(xiàng)簡(jiǎn)單的工作。為了在人體內(nèi)復(fù)制成功，我們需要經(jīng)歷鑒別突變、預(yù)測(cè)表位、設(shè)計(jì)疫苗、并生產(chǎn)疫苗這一系列復(fù)雜的工作。在3項(xiàng)治療惡性黑色素瘤的早期臨床試驗(yàn)中，癌癥疫苗在人體內(nèi)的可行性得到了驗(yàn)證。無(wú)論是使用代表腫瘤突變的多肽，還是編碼腫瘤突變的RNA，這些疫苗均取得了可喜的進(jìn)展，總體免疫原性率達(dá)60%。而接受疫苗的每名患者，也都對(duì)其腫瘤突變產(chǎn)生了強(qiáng)有力的T細(xì)胞反應(yīng)。

總體來(lái)看，這些小型的早期臨床試驗(yàn)證明了癌癥疫苗的潛力，也為進(jìn)一步的研發(fā)指明了方向。

新抗原表位的預(yù)測(cè)與選擇

個(gè)體化癌癥疫苗的關(guān)鍵之一，在于精準(zhǔn)地找到腫瘤的“突變組”(mutanome)，并由此選擇能帶來(lái)最優(yōu)免疫反應(yīng)的那些突變。要做到這一點(diǎn)，首先我們需要發(fā)現(xiàn)腫瘤患者中的突變。目前，我們常用的手段是利用NGS技術(shù)，比較腫瘤樣本與健康組織外顯子組中的異同。但這樣的做法可能有幾個(gè)局限，其一是這些腫瘤樣本往往來(lái)自患者的活檢，而活檢獲得的小塊腫瘤可能不具有代表性;其二是目前的分析算法僅能確保單核苷酸變異(SNV)和插入/刪除突變(indels)的準(zhǔn)確性，但還無(wú)法準(zhǔn)確體現(xiàn)出表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄、翻譯、翻譯后修飾等環(huán)節(jié)為癌癥新表位帶來(lái)的影響。

▲新抗原在癌癥免疫中的作用(圖片來(lái)源：K. SUTLIFF/SCIENCE)

找到腫瘤突變后，我們還需要從中做出選擇，挑選出最適合開(kāi)發(fā)成疫苗的突變類型。限于成本與技術(shù)，我們無(wú)法將所有的突變都置入產(chǎn)品之中，而我們也知道，只有部分突變序列足以讓效應(yīng)T細(xì)胞做出回應(yīng)。因此，如何在這些限制之下，挑選出最具有免疫原性的突變，就成了癌癥疫苗開(kāi)發(fā)的一大關(guān)鍵。

目前，我們對(duì)于如何挑選這些突變用于后續(xù)開(kāi)發(fā)，還沒(méi)有一個(gè)放之四海皆準(zhǔn)的共識(shí)。但研究人員們已經(jīng)總結(jié)出來(lái)了幾個(gè)行之有效的原則，譬如突變基因在腫瘤里的表達(dá)量，抑或是突變產(chǎn)生“可呈遞”表位的能力。此外，經(jīng)驗(yàn)還告訴我們，如果特定的突變?cè)诋愘|(zhì)性腫瘤的多個(gè)克隆里都普遍具有表達(dá)，那么該突變“成疫苗”的潛力可能也更高。

個(gè)性化疫苗的制造與臨床應(yīng)用

在臨床應(yīng)用上，個(gè)體化疫苗所遇到最大的挑戰(zhàn)之一，便是如何快速地制造這些疫苗，并及時(shí)地送到每一名患者身邊。目前來(lái)看，個(gè)體化癌癥疫苗的種類繁多，類型包括長(zhǎng)多肽、RNA、DNA質(zhì)粒、病毒載體、改造細(xì)菌、以及載有抗原的樹(shù)突狀細(xì)胞。根據(jù)類型不同，癌癥疫苗的制造周期也有所區(qū)別。從臨床試驗(yàn)中獲得的數(shù)據(jù)看，無(wú)論是采取多肽還是RNA類型，從發(fā)現(xiàn)突變到疫苗開(kāi)發(fā)，再到疫苗施用，這一過(guò)程需要3-4個(gè)月的時(shí)間。因此患者在等待時(shí)，不得不先接受其他療法的治療。將來(lái)，研究人員期望將這一時(shí)間縮短到一個(gè)月。

▲不同類型的癌癥疫苗(圖片來(lái)源：《科學(xué)》)

個(gè)體化疫苗在臨床應(yīng)用上的另一個(gè)挑戰(zhàn)是確定最佳的治療策略。對(duì)于那些免疫系統(tǒng)尚未得到抑制的患者，癌癥疫苗有望發(fā)揮奇效。而對(duì)于腫瘤具有大量突變的患者，我們或許就應(yīng)考慮癌癥疫苗+免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合。這是因?yàn)榘┌Y疫苗可以將“冷腫瘤”變成“熱腫瘤”，上調(diào)PD-L1在腫瘤微環(huán)境里的水平，抗PD-1/PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑也因此有了用武之地。目前，新抗原表位疫苗與PD-1/PD-L1、CTLA4、LAG-3、TIM-3、以及TGF- β的組合也正在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。

個(gè)性化免疫療法的未來(lái)

在《科學(xué)》雜志的這篇綜述中，作者UgurSahin博士與ÖzlemTüreci博士指出在目前的語(yǔ)境下，“個(gè)性化治療”往往是“患者分層”的同義詞。根據(jù)患者的生物標(biāo)志物進(jìn)行分組并展開(kāi)特定的治療固然是一大進(jìn)步，也取得了良好的效果，但從狹義上看，這種治療理念還沒(méi)有做到真正的“個(gè)體化”。而且我們也不能忘記，許多癌癥患者并沒(méi)有可用來(lái)分組的生物標(biāo)志物，他們同樣需要行之有效的療法。在這一點(diǎn)上，癌癥疫苗可能帶來(lái)突破。

▲癌癥疫苗代表了一類極具潛力的個(gè)體化療法(圖片來(lái)源：K. SUTLIFF/SCIENCE)

我們也要承認(rèn)，盡管癌癥疫苗突破了關(guān)鍵的瓶頸，并已順利進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但前方的道路依舊漫長(zhǎng)。為了讓這一創(chuàng)新療法得到普及，我們還需要優(yōu)化臨床設(shè)計(jì)、減少生產(chǎn)實(shí)踐、提高量產(chǎn)規(guī)模、確保患者可及。

隨著我們對(duì)癌癥生物學(xué)的了解越來(lái)越深，隨著新抗原表位預(yù)測(cè)算法的推陳出新(包括機(jī)器學(xué)習(xí)算法的引入)，也隨著生產(chǎn)技術(shù)的革新，癌癥疫苗有望真正成為一類變革癌癥治療格局的個(gè)體化療法。