札幌醫(yī)科大學(xué)病理學(xué) 金關(guān)貴幸

癌癥患者的T細(xì)胞通過(guò)包括突變氨基酸的HLA提示的新生抗原，有退去惡性腫瘤的效果。新生抗原將作為治療標(biāo)的物，或者說(shuō)是標(biāo)志物被運(yùn)用到癌癥治療中，多數(shù)癌細(xì)胞基因突變是患者個(gè)體獨(dú)有的變異，必須用個(gè)性化的方法提供免疫治療。眾所周知，最新的檢查方法可以更廣發(fā)的檢索體細(xì)胞基因突變，但是現(xiàn)在的測(cè)序手段卻很正確的選擇被HLA提示的氨基酸突變。目前迫切需要解析的是如何選擇新生抗原的肽鏈，HLA可以提示什么部位的突變才能誘導(dǎo)T細(xì)胞發(fā)揮強(qiáng)力的抗癌效果。

我們直接提取了HLA的結(jié)合肽抗原，全面解讀并確定了變形菌基因的解析方法。結(jié)合細(xì)胞特有的基因突變信息，可自然檢驗(yàn)出HLA提示的新生抗原。先分析結(jié)直腸癌HLA-1提示的整體肽鏈目錄，新生抗原所占的比例非常有限。推測(cè)被HLA提示的突變氨基酸相當(dāng)于每個(gè)HLA烯丙基錯(cuò)義突變?nèi)w的0.1%，顯示了新生抗原的稀缺性。

在基因突變較多的MSI型結(jié)直腸癌細(xì)胞中可以檢測(cè)出多個(gè)新表位。其中一個(gè)為9-mer，在P8上有突變氨基酸(Asn>Lys)。用同樣的肽鏈誘導(dǎo)CTL識(shí)別其中的1個(gè)氨基酸突變，CTL可以對(duì)該基因突變的結(jié)直腸癌細(xì)胞進(jìn)行強(qiáng)力傷害。3D成像該肽鏈-HLA的復(fù)合體模型，觀察到TCR的立體構(gòu)造發(fā)生變化，我們認(rèn)為它特異性地T細(xì)胞識(shí)別和抗原獲取造成了突變的構(gòu)造變化。