近幾年來癌癥的免疫治療所取得的突飛猛進的成果早已證明，市面上各種免疫治療手段的確能夠激活自身免疫系統(tǒng)的天然抗癌能力，并有望“治愈”許多患者的癌癥因此我們可以說，免疫療法是我們抗擊癌癥的最佳武器，注定能帶來消滅這種惡疾的方法。

但從另一方面講，免疫療法很難只靠自身完成這個里程碑。更多的專家相信，通過不同免疫療法的組合，再輔以傳統(tǒng)的化療與放療，才能最終形成最有效的抗癌策略。

盡管早期的成功給癌癥患者帶來了希望，目前人們還是不知道，最為強大的免疫療法，是否真的能為所有癌癥患者帶來好的結(jié)果。目前我們只能越發(fā)清晰地看到，組合療法能變革癌癥的治療，尤其是那些已經(jīng)處于晚期的癌癥。通過免疫療法，讓癌癥從最可怕的殺手變?yōu)榭煽氐穆约膊?，讓患者能多活上許多年，并改善他們的生活質(zhì)量。

腫瘤免疫療法的概念大約在一個世紀前就已經(jīng)有了。而它的挑戰(zhàn)在于，如何找到一種方法去對免疫系統(tǒng)進行“重編程”，讓它對身體中致命的異常現(xiàn)象產(chǎn)生興趣。

而在基因組學上的進展，以及生物標志物的發(fā)現(xiàn)，找到了免疫系統(tǒng)逃脫監(jiān)控的機制，并且讓人看到了使用免疫療法來對抗癌癥的期望。于是，對于腫瘤免疫療法的熱情達到了頂點，過去幾年的臨床數(shù)據(jù)和新藥批準也層出不窮。樂觀背后，是對科學的自信。

單一的免疫療法有望取代傳統(tǒng)的標準化療以及放療，這激勵了公共和私人投資者進行大量投資，尋求在這個競爭激烈的領(lǐng)域?qū)ふ业阶钣邢Ｍ〉贸晒Φ男滤庨_發(fā)者。但不少專家也正在進行對沖。他們預計通過免疫療法、化療和放療的組合，我們有望擊敗世界衛(wèi)生組織定義的第二殺手。

毫無疑問，免疫療法不止是腫瘤治療的“下一個大事件”。無論是處于第一線的科學家，還是飽受疾病困擾的患者，在他們眼里，腫瘤免疫療法有望成為治愈的最佳希望。美國國家癌癥研究所認為腫瘤免疫療法是變革性的技術(shù)，也是美國政府“癌癥登月計劃”的核心。掌控免疫系統(tǒng)是為了消滅腫瘤，在過去的五年里，5款免疫檢查點抑制劑獲批，治療8種癌癥。它們都是單克隆抗體，能夠讓T細胞識別和攻擊癌細胞。

另一些免疫療法包括：

細胞療法：T細胞被激活，攻擊腫瘤;

小分子免疫調(diào)節(jié)劑：引出腫瘤的免疫原性，導致細胞死亡;

癌癥疫苗：在人體內(nèi)引入癌癥抗原，讓免疫系統(tǒng)產(chǎn)生反應;

溶瘤病毒：感染并殺死癌細胞;

溶瘤細菌：帶有癌癥抗原的載體，能夠加強免疫系統(tǒng)攻擊癌癥

對于“治愈”癌癥的潛在前景并非過度樂觀。許多專家一致認為，他們在免疫檢查點抑制劑上驗證了可行性。許多有效的療法隨著科學家們逐漸理解免疫系統(tǒng)和基因組的作用，而逐漸浮出水面。越來越多和疾病有關(guān)的的生物標志物也將出爐。

“免疫療法已經(jīng)徹底改變了癌癥治療，也將會是抗癌的最佳新武器”，MPM Capital的董事總經(jīng)理Christiana Bardon博士說。許多免疫療法藥物抑制PD-1/PD-L1通路，這些蛋白防止了T細胞攻擊癌細胞。這些新藥在20%的患者內(nèi)有長效的完全緩解率，這近乎“治愈”。“和化療藥物5%到10%的效果比起來，這是一個巨大的進步”，Bardon博士說。

“但這還不夠，”Bardon博士說：“還有許多黑素瘤患者對這些PD-1抑制劑沒有響應，我們需要找到原因。另外，并不是所有類型的癌癥都對檢查點抑制劑有響應。”

舉例來說，Juno Therapeutics正在使用CAR-T等細胞療法。這些療法改造T細胞，來摧毀癌細胞。“我們的研究一共有三個主攻方向，第一個是讓經(jīng)過改造的細胞在體內(nèi)的活性更持久。第二個是控制細胞擴增，提高療法的耐受性。第三個方向是了解哪些細胞類型最有效，并深入了解細胞信號通路，更好地武裝細胞，讓它們針對癌癥”，Juno的首席執(zhí)行官Hans Bishop先生說。

Advaxis Immunotherapies利用李斯特菌(Listeria monocytogenes，Lm)來刺激T細胞，針對癌癥。這家公司的首席執(zhí)行官Daniel O'Connor 博士表示“學到了很多，但是我們了解的還遠遠不夠。目前我們已經(jīng)認識到腫瘤微環(huán)境中存在兩個保護癌細胞的因素：調(diào)節(jié)性T細胞和髓源性抑制細胞，它們具有關(guān)閉T細胞應答的能力。”

Kineta的方法是專注于先天免疫系統(tǒng)，這和利用T細胞的獲得性免疫系統(tǒng)有所不同。Kineta的首席執(zhí)行官Shawn Iadonato博士說，他的公司正致力于開發(fā)靶向RIG-1類受體(如RIG-1和MDA5)的小分子化合物。“我們的免疫療法特別之處在于它有獨特的分子機制，可以讓腫瘤從不易被免疫系統(tǒng)攻擊的‘冷腫瘤’轉(zhuǎn)變成‘熱腫瘤’，”Iadonato 博士說：“我們選擇的是小分子候選藥物，不僅藥物開發(fā)速度快，而且可以口服或系統(tǒng)給藥，改善了藥物依從性。”

TCR2 Therapeutics在開發(fā)不同的T細胞療法，針對的是實體腫瘤。“TCR是一種重要的結(jié)構(gòu)，當與腫瘤抗原結(jié)合時會觸發(fā)復雜的級聯(lián)信號，”TCR2 Therapeutics的首席執(zhí)行官Garry Menzel博士說：“為了利用TCR，我們期望將TCR亞基連接到能結(jié)合特異性腫瘤抗原的結(jié)構(gòu)域。該技術(shù)的關(guān)鍵是把構(gòu)建體整合為TCR的一部分，使得與腫瘤抗原結(jié)合后產(chǎn)生的任何信號都觸發(fā)整個激活級聯(lián)反應。”

免疫療法的迅速開發(fā)引人注目，也進一步帶來了這一領(lǐng)域的熱情。“過去五年，我們才搞清楚免疫系統(tǒng)在抗癌中發(fā)揮的作用?，F(xiàn)在有成千上萬的路徑將這個科學發(fā)現(xiàn)用在新型癌癥療法的開發(fā)上面。”Bardon博士說。截至到2017年5月，在美國國立衛(wèi)生研究院的ClinicalTrials.gov網(wǎng)站上，有近1300個癌癥免疫療法的臨床試驗。3年前，一篇《Nature》的論文估計說在10年內(nèi)，60%的晚期癌癥患者將得到免疫療法的治療。

未來的幾年內(nèi)，免疫療法的發(fā)展會是怎樣的呢?

首先，免疫治療領(lǐng)域?qū)⒗^續(xù)由開創(chuàng)性、愿意冒險的生物技術(shù)公司完成創(chuàng)新，大型制藥公司則從中選擇最好的創(chuàng)新成果組合成最有效的組合療法。

Bardon博士說：“事實上，小型企業(yè)更靈活，更積極地將創(chuàng)新帶入臨床。”然而，從長遠來看，Bardon博士認為，擁有廣泛的資源和營銷能力的大型制藥和生物技術(shù)公司將通過收購小公司形成競爭優(yōu)勢，成為領(lǐng)先的組合療法提供商。癌癥治療市場無限的潛力是大公司的驅(qū)動力。例如，Bardon博士指出，以PD-1檢查點抑制劑為首的第一代的新型免疫療法被認為具有200億美元的市場潛力。

投資者對癌癥免疫治療公司的狂熱讓人想起上個世紀之交人們對基因組學新公司的過分樂觀。后來，患者、投資者和研究界的許多人因過高的期望沒有兌現(xiàn)而感到失望。

這次的不同在于，自人類基因組完全測序20年來，我們對基因組學的理解取得了巨大科學進步，同時藥物行業(yè)也具備了更好地管理預期的經(jīng)驗。

TCR2公司的首席執(zhí)行官Menzel博士說：“臨床數(shù)據(jù)清楚地表明，隨著免疫治療與手術(shù)、放療和化療的組合療法取得越來越多的成功，我們進入了一個新的治療黃金時期。”

但他也指出：“免疫系統(tǒng)非常復雜，我們需要更深入了解免疫系統(tǒng)如何與腫瘤細胞相互作用，才能為患者提供最佳療法。”

Juno公司的首席執(zhí)行官Bishop先生同意說：“癌癥具有很好的適應和逃避治療的能力，而且我們在利用免疫系統(tǒng)的潛力和適應性抵抗癌癥的研究方面還處于相對早期。”

例如，盡管作為檢查點抑制劑之后最被看好的新免疫療法，CAR-T已經(jīng)在血液癌癥中顯示出“初步療效”，Bardon博士說：“但是我們在實體腫瘤中還沒有看到CAR-T的任何療效。”

免疫療法未來的另一主要決定因素是組合療法，它可以解決免疫基因組與癌癥之間的復雜關(guān)系，這種關(guān)系導致了癌癥類型與人群之間的差異性。

Advaxis公司的首席執(zhí)行官O'Connor博士看到了兩個趨勢。“首先，鑒于免疫系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境的復雜性和多層次，我們知道組合療法具有巨大的潛力，”他解釋說：“第二，更激動人心的是，我們正在從提供一成不變的疾病治療手段，轉(zhuǎn)變?yōu)楦鶕?jù)腫瘤患者的特征提供個體化療法。”

科學突破是否可以治愈每個人仍然遠遠沒有解決，特別是對于晚期轉(zhuǎn)移性癌癥患者。然而，第一代免疫治療的經(jīng)驗表明有可能解除癌癥殺手的武裝，并顯著改善患者的生活質(zhì)量。

正如Kineta公司的首席執(zhí)行官Iadonato博士指出的那樣，“免疫治療給了我們將癌癥轉(zhuǎn)變慢性疾病而不僅僅是試圖延長生存期的承諾。”

Bardon博士與一些看到檢查點抑制劑強大功效的投資者進行了交談，相信廣泛治愈癌癥的時代即將來臨。但她認為，“還有工作等待完成。我不認為在有生之年，我們會治愈每個人的癌癥和每種類型的癌癥。”

Bishop先生還指出：“我們對細胞療法的了解將在未來5年內(nèi)將呈指數(shù)級增長。五年后，我們會開始采用下一代細胞療法，它能擴大治療患者人群，擴大癌癥適應癥，并且增加緩解的深度和持續(xù)時間。”

發(fā)現(xiàn)有效的新免疫療法的科學挑戰(zhàn)得到人們的大量關(guān)注，但是同樣重要的挑戰(zhàn)是如何將這些療法提供給病人。其中最重要的是臨床試驗設計和市場定價，因為免疫療法針對特定的生物標志物，而標志物在癌癥之間以及患者之間都存在差異性。這就涉及到最新的精準醫(yī)學的理念，原來也稱為個體化醫(yī)學。

臨床試驗設計者面臨的挑戰(zhàn)是，免疫療法通常在涉及少數(shù)患者的1期和2期研究中顯示出顯著療效。這些早期試驗主要用于評估安全性和初步有效性。用于確定試驗藥物是否可以替代標準治療藥物的黃金標準是3期試驗，這會涉及更多隨機接受藥物或安慰劑的患者。

此外，這些試驗中的受試者大多是沒有其他治療選擇的晚期癌癥患者。他們知道這些新療法的希望，因此會拒絕進入安慰劑對照試驗組。他們想要接受試驗藥物或標準藥物。臨床試驗設計面臨的這個挑戰(zhàn)已經(jīng)產(chǎn)生了呼吁，應該將患者作為臨床試驗的積極伙伴，而不是將其作為被動研究對象。這也引起了人們對隨機、安慰劑對照試驗中招收患者的傳統(tǒng)倫理審查產(chǎn)生嚴重質(zhì)疑。

政府、學術(shù)界和行業(yè)科學家們也推動了這些靶向療法基于初步功效結(jié)果獲得盡早批準，以避免昂貴的3期研究。FDA已經(jīng)對獲得突破性療法認定的藥物進行了加速審批，不需要經(jīng)過隨機研究。其他專家也建議藥物審批依靠大量病人都接受試驗藥物的研究。

2016年一篇《Cancer Treatment Reviews》的評論文章得出結(jié)論：“在目前的個體化和靶向藥物時代，對于定制化檢測和治療的臨床驗證，無論是早期還是晚期臨床試驗，都需要系統(tǒng)評估和開發(fā)新的臨床設計策略。

高昂的定價，免疫療法何時才能讓更多的患者受益?

至于免疫療法的市場定價，行業(yè)專家都認為這是一個不能忽視的問題。Juno公司的首席執(zhí)行官Bioshop先生說：“我們需要建立能夠可靠地大規(guī)模制造細胞藥物的生產(chǎn)能力，并開拓渠道，讓全球廣泛地區(qū)的人群都能獲得這種療法。”

Advaxis公司的首席執(zhí)行官O'Connor博士補充說：“我們對癌癥患者和家庭的經(jīng)濟負擔十分關(guān)注，我們相信行業(yè)需要仔細研究有效的平衡手段，既能使藥物開發(fā)費用得到補償，同時也要資助新的候選藥物開發(fā)和上市。”

由于免疫治療預計的高昂成本，企業(yè)想要給患者帶來具有重大意義而不僅僅是改善療效的療法，將會面臨越來越大的壓力。“只有可以治愈癌癥或?qū)┌Y轉(zhuǎn)變?yōu)槁约膊〉寞煼?，人們才愿意支付。所以從這個角度來看，新型的癌癥治療方法必須確保使患者真正獲益，并且使醫(yī)療體系可以看到它的價值”，Bardon博士如此建議。