當(dāng)前的腫瘤免疫療法在“利用免疫檢查點(diǎn)抑制(如PD-1/PD-L1抗體)”方面取得了巨大的成功。但隨著研究的進(jìn)步，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一些癌癥還能夠利用多種方式來逃避T細(xì)胞的識(shí)別，但是這類腫瘤會(huì)首先受到自然殺傷細(xì)胞(natural killer cells，NK細(xì)胞)的攻擊。

與T細(xì)胞不同，NK細(xì)胞是天然淋巴細(xì)胞，能夠表達(dá)“識(shí)別腫瘤細(xì)胞和病原體感染細(xì)胞表面配體”的受體，如NKG2D(NK group 2D)受體。NKG2D-NKG2D配體軸是人類NK細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞識(shí)別的主要激活通路。

不過，狡猾的腫瘤也進(jìn)化出了逃避NK細(xì)胞監(jiān)視，損害NK細(xì)胞識(shí)別的機(jī)制。其中，NKG2D配體MICA和MICB(它們由腫瘤產(chǎn)生，并暴露在腫瘤表面)從腫瘤細(xì)胞表面脫落是一種主要的機(jī)制。這種逃逸現(xiàn)象使得免疫系統(tǒng)無法再利用MICA 和 MICB作為一種發(fā)動(dòng)攻擊的信號(hào)。此前，有研究在癌癥患者的血清中發(fā)現(xiàn)了脫落的MICA和MICB，這常常與NK細(xì)胞功能受損和預(yù)后不好有關(guān)。
 

1、關(guān)鍵抗體——mAb 7C6

那么，是否有一種方法，能夠阻止MICA 和 MICB這類蛋白從腫瘤表面脫落，從而讓免疫系統(tǒng)能發(fā)揮抗癌作用呢?Kai W. Wucherpfennig教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)在題為“Antibody-mediated inhibition of MICA and MICB shedding promotes NK cell–driven tumor immunity”的Science論文中回答的問題。

該研究中，來自Dana-Farber癌癥研究所和哈佛醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們提出了一種改進(jìn)NK細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞的有效方法，將癌癥免疫療法擴(kuò)展到了T細(xì)胞之外。
 

圖片來源：Science

具體來說，為了阻止這種免疫逃逸，讓NK細(xì)胞能夠有效識(shí)別腫瘤，科學(xué)家們設(shè)計(jì)了一種靶向MICA 和 MICB的抗體——mAb 7C6。在肺癌和黑色素瘤小鼠中，mAb 7C6不僅增加了癌細(xì)胞表面MICA 和MICB的水平(這表明腫瘤沒能成功地將這兩種蛋白“剝離”)，同時(shí)增加了腫瘤內(nèi)自然殺傷細(xì)胞的浸潤。

在患黑色素瘤并已發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的小鼠中，mAb 7C6治療幫助降低了腫瘤負(fù)荷。同時(shí)，研究還證實(shí)，這種抗腫瘤免疫力主要是通過NK細(xì)胞激活NKG2D和CD16 Fc受體介導(dǎo)的。
 

Histological analysis (Fontana-Masson staining) of lung tissue demonstrated an apparent reduction in the number and size of metastases in mice that were treated with the MICA antibody (representative of five mice). Credit: Science (2018). DOI: 10.1126/science.aao0505

2、NK細(xì)胞加入抗癌行列

來自加州大學(xué)舊金山分校的Lewis Lanier博士以及海德堡大學(xué)的AdelheidCerwenka博士在同期的Science雜志上發(fā)表了一篇題為《自然殺傷細(xì)胞加入抗癌行列》(Natural killers join the fight against cancer)的觀點(diǎn)文章。

他們認(rèn)為，這項(xiàng)研究提出了一個(gè)令人興奮的概念，即治療性抗體具有改善基于NK細(xì)胞的癌癥免疫療法的潛能;同時(shí)，刺激NK細(xì)胞來對抗腫瘤可能會(huì)成為聯(lián)合治療的有效組成部分。

事實(shí)上，在人類中，NKG2D受體不僅由NK細(xì)胞表達(dá)，也由所有的CD8+ T細(xì)胞表達(dá)。先前，已經(jīng)有研究報(bào)道了NKG2D–NKG2D配體軸在CD8+ T細(xì)胞中的協(xié)同作用。因此，聯(lián)合MICA-MICB抗體和免疫檢查點(diǎn)抑制劑或其他T細(xì)胞療法是可行的。

參考資料：1)Preventing tumors from shedding their identifying proteins allows immune system to attack

2)Immunotherapy Calls Up Natural Killer Cells in the Fight against Cancer

3)Natural killers join the fight against cancer