以全球知名藥企葛蘭素史克 Joshi M. Ramanjulu 教授為首的 44 名科學(xué)家，于11 月 9 日在Nature 雜志刊發(fā)了一項(xiàng)新成果，共同發(fā)現(xiàn)了一種小分子 STING 激動(dòng)劑，有望開啟腫瘤免疫治療的全新里程碑。

STING 激動(dòng)劑是一種適用于多種癌癥的新型免疫療法藥物，能夠激活機(jī)體的適應(yīng)性免疫應(yīng)答，產(chǎn)生持續(xù)的抗腫瘤作用。不光適用于多種癌癥，還有望增強(qiáng)免疫功能用于其它疾病的治療。因此基于STING激動(dòng)劑的免疫治療，一直也被認(rèn)為有望橫掃腫瘤免疫治療領(lǐng)域。

圖 | 11 月 9 日的 Nature 論文(來源：Nature)

2018 年，諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了為腫瘤免疫治療作出開創(chuàng)性貢獻(xiàn)的兩位科學(xué)家。他們對于免疫檢查點(diǎn)作用機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，為整個(gè)腫瘤免疫治療提供了全新的思路，并引領(lǐng)了腫瘤免疫學(xué)的發(fā)展。無論是 CTLA4 抑制劑、PD-1 抑制劑，還是火熱的 CAR-T 療法，都是利用并加強(qiáng)免疫系統(tǒng)中免疫 T 細(xì)胞對腫瘤的識別的殺傷。

除了特異性細(xì)胞免疫之外，其實(shí)人體還存在著一道廣泛的抵御感染的先天性免疫屏障。一直以來，科學(xué)家們也曾寄予厚望，希望能開發(fā)出適用各種癌癥甚至其它疾病的全新免疫療法。

一百多年前的癌癥治療奇跡

一百多年前，醫(yī)生們對于癌癥這種神奇的疾病還充滿了好奇、困惑以及無奈。由于那個(gè)年代連抗生素都沒有，所以對腫瘤患者唯一能采取的手術(shù)治療，也充滿了風(fēng)險(xiǎn)。

其中出生于 1862 年的 William Coley 醫(yī)生，可能怎么也不會想到，自己在多年以后成為了“腫瘤免疫療法之父”。

一切都起源于 William Coley 醫(yī)生看到自己導(dǎo)師留下的一個(gè)神奇病例：一位術(shù)后復(fù)發(fā)的腫瘤患者，每當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重感染時(shí)，腫瘤都會意外消退一些，感染反復(fù)發(fā)生幾次之后腫瘤完全消失。半年之后，幾乎放棄治療的患者竟然康復(fù)出院。

受此啟發(fā)，開始思考復(fù)制這位患者的奇跡，即人為向腫瘤患者體內(nèi)注射細(xì)菌引發(fā)感染，這一療法也被稱為 Coley Toxin。在之后的幾十年時(shí)間里，Coley 一共通過 Coley Toxin 治療了超過一千名病人，其中有大約 500 人接近完全緩解。但是，世界各地的其他醫(yī)生聽聞后，卻幾乎沒有人重復(fù)出 Coley Toxin 的治療效果。

1963 年，F(xiàn)DA 對臨床研究開始實(shí)施嚴(yán)格的監(jiān)管，Coley Toxin 治療并沒有經(jīng)過雙盲隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的證明，也就從此消失在愈發(fā)火熱的腫瘤研究洪流之中。

圖 | William Coley(1862-1936)

開啟了腫瘤免疫治療大幕的 William Coley 醫(yī)生，或許當(dāng)時(shí)并不大清楚，自己每一次的治療嘗試，都做對了什么，做錯(cuò)了什么。如果 William Coley 醫(yī)生看到今天科學(xué)家們對于 STING 蛋白的研究成果，或許能夠豁然開朗。

人體免疫系統(tǒng)的激活劑——STING蛋白

哪怕各位沒見過，但也一定聽說過幾個(gè)癌癥患者放棄治療卻奇跡自愈的案例?？茖W(xué)家們更好奇，為什么極少數(shù)患者的腫瘤能夠自行消退，甚至完全康復(fù)。

其實(shí)，換個(gè)角度來看，我們?nèi)梭w的免疫系統(tǒng)本身就十分龐大復(fù)雜，且功能完備強(qiáng)大，無法及時(shí)識別并清除癌細(xì)胞更像是一種“失職”。科學(xué)家們就猜測，這些能夠自愈的腫瘤患者，一定是自身的免疫功能被更大程度地被激活并發(fā)揮出來了。只要從根本上找到免疫機(jī)制更多的秘密，就可以開發(fā)出激活強(qiáng)大免疫功能戰(zhàn)勝各種癌癥的療法。

這其中，一種 STING 蛋白引起了科學(xué)家們的興趣。STING 全名叫做干擾素刺激基因(Stimulator of Interferon genes)，STING 蛋白是啟動(dòng)機(jī)體天然免疫系統(tǒng)抵御細(xì)菌或病毒感染的重要分子，同時(shí)在激活下游適應(yīng)性免疫應(yīng)答過程中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。簡單點(diǎn)說，這種蛋白質(zhì)是人體整個(gè)免疫系統(tǒng)的放大激活劑，STING 蛋白的表達(dá)上調(diào)，會增強(qiáng)整個(gè)免疫系統(tǒng)的免疫活性。

圖 | 人體免疫細(xì)胞正在圍攻癌細(xì)胞(來源：leafscience.org)

新型 STING 蛋白激動(dòng)劑

在這次發(fā)表的論文中，科學(xué)家們不像以往那樣，在模擬內(nèi)源性 STING 蛋白配體cGAMP 上下功夫，而是尋找新型 STING 蛋白激動(dòng)劑。

Joshi Ramanjulu 教授表示，尋找一種與你所希望蛋白質(zhì)相匹配的分子是一個(gè)十分艱難的過程。

這些新分子的潛在優(yōu)勢之一，是它們可以通過血液來運(yùn)輸而無需直視注射入腫瘤組織。并且由于分子質(zhì)量較小，這些潛在的新藥還可以到達(dá)難以接近的實(shí)體腫瘤以及癌細(xì)胞團(tuán)塊內(nèi)部。

然后，研究人員將新型 STING 蛋白激動(dòng)劑注入到腫瘤小鼠模型中進(jìn)行驗(yàn)證。其最終的結(jié)果令所有研究者震驚，這種新型免疫治療藥物大大增強(qiáng)了小鼠機(jī)體的適應(yīng)性免疫作用，產(chǎn)生持續(xù)的抗腫瘤作用，同時(shí)兼?zhèn)溆屑せ蠲庖哂洃浖?xì)胞的作用，腫瘤組織最終完全消退。

科學(xué)家們對這種新型 STING 激動(dòng)劑的潛力感到無比興奮。一方面，靶向 STING 的免疫機(jī)制，為整個(gè)腫瘤免疫治療研究提供了新的思路，另一方面，研究人員開發(fā)的新型 STING 激動(dòng)劑，也推動(dòng)了新型免疫藥物的出現(xiàn)和臨床應(yīng)用。

但同時(shí)，也要承認(rèn)這僅僅是萬里長征第一步。一種新型潛在藥物的開發(fā)，距離其成為標(biāo)準(zhǔn)的臨床治療還需很多年。Joshi 表示，他們將繼續(xù)篩選和改造 STING 激活劑藥物，希望能夠找到打開腫瘤免疫治療新大門的“鑰匙”。

免疫系統(tǒng)抗擊癌癥的多種路徑

免疫系統(tǒng)是一個(gè)由免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫活性物質(zhì)組成的復(fù)雜系統(tǒng)，它們協(xié)同工作，共同完成預(yù)防感染和排除異己的作用。正常情況下，構(gòu)成免疫系統(tǒng)的各類免疫細(xì)胞可以對機(jī)體內(nèi)的自身組織和異己物質(zhì)進(jìn)行巡回檢查，并分辨出機(jī)體自身組織與外來細(xì)胞或物質(zhì)之間的差異。當(dāng)異己物質(zhì)被識別后，后續(xù)免疫系統(tǒng)便會被激活，并將其一舉清除。

因此科學(xué)家一直希望能夠借助強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)來用于癌癥治療，其中大名鼎鼎的 PD-1 和 PD-L1 抑制劑，就是利用了免疫系統(tǒng)檢查點(diǎn)的機(jī)制。

所謂免疫免疫檢查點(diǎn)，就是免疫細(xì)胞為了識別自身細(xì)胞各類外來細(xì)胞，通過免疫細(xì)胞上的一種蛋白，挨個(gè)去檢查對方表面的對應(yīng)蛋白，如果檢查對得上，那就是自己人。

存在于 T 淋巴細(xì)胞上的 PD-1 就是這樣一種蛋白，與之對應(yīng)的配體就是 PD-L1。有趣的是，腫瘤為了逃避免疫系統(tǒng)的識別，其表面也會存在 PD-L1，這就導(dǎo)致了在免疫檢查過程中，T 細(xì)胞無法識別腫瘤細(xì)胞。

圖 | PD-1 信號通路(來源：acrobiosystems.com)

科學(xué)家們開發(fā)出 PD-1 抗體或者 PD-L1 抗體，來抑制腫瘤細(xì)胞對 T 細(xì)胞的抑制，從而實(shí)現(xiàn)免疫治療對腫瘤細(xì)胞的識別和殺傷。目前已經(jīng)上市的 O 藥和 K 藥，都是這類抑制劑藥物。

與之類似的其它細(xì)胞免疫治療，基本上都是利用這種思路，激活或增強(qiáng)免疫T細(xì)胞對腫瘤的殺傷。但是，這種依靠基因檢測為每一位患者精準(zhǔn)定制的細(xì)胞免疫治療，仍然存在著局限性。除了安全性之外，更關(guān)鍵的問題是，目前每一種上市的免疫療法往往僅適用于少數(shù)癌種的少數(shù)患者。

與這些基于激活T細(xì)胞的免疫療法不同，基于激活STING蛋白來增強(qiáng)免疫效果的免疫治療，是從更廣泛的層面激活、增強(qiáng)人體固有免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫功能，因此有望適用于各種癌種的不同人群，甚至用于治療癌癥之外的其它疾病。