免疫細(xì)胞療法的歷史

在第二章中我們涉及過，人類具有天賜的機(jī)體防御機(jī)制-免疫系統(tǒng)。在科學(xué)家對(duì)人體免疫力的研究中免疫細(xì)胞療法應(yīng)運(yùn)而生。免疫細(xì)胞療法的真正誕生只有十幾年，但是它結(jié)合了免疫學(xué)、遺傳工程學(xué)、分子生物學(xué)等各學(xué)科的尖端科學(xué)，正在呈跳躍式發(fā)展。

第1代免疫細(xì)胞療法發(fā)端于人類對(duì)菌類的研究，當(dāng)時(shí)人們從菌類提取香菇多糖、云芝和結(jié)核預(yù)防疫苗BCG等免疫增強(qiáng)劑嘗試治療腫瘤。這些提取物曾被承認(rèn)可以用作藥物進(jìn)行治療。實(shí)際上，與其說用其治療癌癥，倒不如說用其增強(qiáng)身體的免疫環(huán)境。

上世紀(jì)80年代，出現(xiàn)了使用干擾素類的細(xì)胞因子療法。細(xì)胞因子是免疫細(xì)胞之間進(jìn)行聯(lián)系的信息傳達(dá)物質(zhì)，可促進(jìn)免疫細(xì)胞的活化和增殖。但是，要達(dá)到能增強(qiáng)免疫力的程度，需要投放相當(dāng)數(shù)量的細(xì)胞因子，但是大量的細(xì)胞因子反而容易產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。免疫療法的研究在一陣狂喜之后，卻沒有取得實(shí)質(zhì)性的治療效果。如今，細(xì)胞因子治療被應(yīng)用于某些局部實(shí)體腫瘤的治療。這是第二代的免疫療法。

同時(shí)代，還有從患者體內(nèi)提取淋巴細(xì)胞，在體外大量培養(yǎng)并活化后回注體內(nèi)的LAK療法、活化NK細(xì)胞療法。這些被稱為第三代免疫療法，因?yàn)槭侨祟惖谝淮问褂妹庖呒?xì)胞進(jìn)行治療，故被稱為“免疫細(xì)胞療法”。

活化NK細(xì)胞療法的效果已被臨床證明其卓越的效果，至今還在使用。活化NK細(xì)胞療法和LAK療法所獲得的效果有所不同，后來人們逐漸從中發(fā)現(xiàn)同樣是淋巴細(xì)胞，T細(xì)胞和NK細(xì)胞的性質(zhì)是不同的。

進(jìn)入90年代后，人們發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞和正常細(xì)胞不同，癌細(xì)胞擁有獨(dú)特的標(biāo)志(癌抗原)，以癌抗原為攻擊目標(biāo)的肽疫苗療法應(yīng)運(yùn)而生，即第四代免疫療法。向皮下注射癌抗原肽，擔(dān)當(dāng)免疫系統(tǒng)指揮部功能的樹狀細(xì)胞會(huì)貪食它，然后樹狀細(xì)胞向T細(xì)胞傳達(dá)信息，部分T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為攻擊型的CTL細(xì)胞，CTL細(xì)胞是真正攻擊癌細(xì)胞的殺手。實(shí)際上，由于皮膚中本身的樹狀細(xì)胞不多，可轉(zhuǎn)換的CTL細(xì)胞就更少了，因此非常遺憾，這種治療嘗試在臨床上并沒有取得什么進(jìn)展。

顛覆這種悲哀情緒的，是同樣被稱為第四代免疫療法的樹狀細(xì)胞疫苗療法。2011年，無需體外循環(huán)采血的多價(jià)(全癌抗原)樹狀細(xì)胞疫苗和活化NK細(xì)胞療法的組合治療，進(jìn)化成了第五代免疫細(xì)胞療法。

樹狀細(xì)胞疫苗

所謂的免疫療法、免疫細(xì)胞療法，有很多種不同的名稱，不管怎么取名，真正具備強(qiáng)大能力敲打癌細(xì)胞的是“多價(jià)樹狀細(xì)胞疫苗”。因?yàn)樗母咝?，相?duì)與傳統(tǒng)的三大標(biāo)準(zhǔn)治療，多價(jià)樹狀細(xì)胞疫苗療法被稱為第四種癌癥治療方法。多價(jià)樹狀細(xì)胞疫苗療法使用自體免疫細(xì)胞，利用免疫系統(tǒng)引導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，幾乎不用擔(dān)心治療的副作用，具有劃時(shí)代的意義。

樹狀細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)者曾獲諾貝爾獎(jiǎng)

樹狀細(xì)胞是免疫細(xì)胞的一種，其細(xì)胞體的形狀像樹枝一樣有很多向外的突起，故而得名。樹狀細(xì)胞于1868年第一次被發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)曾以發(fā)現(xiàn)者之名命名為朗格漢斯細(xì)胞，之后并未對(duì)其進(jìn)行任何研究，醫(yī)學(xué)界也完全不知道它的用途。

后來，加拿大籍學(xué)者拉爾夫斯坦曼博士對(duì)其進(jìn)行了正式研究，發(fā)現(xiàn)樹狀細(xì)胞具有很強(qiáng)的癌抗原提示能力，并將其作為一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞命名為“樹狀細(xì)胞”。這個(gè)發(fā)現(xiàn)成為醫(yī)學(xué)界研究樹狀細(xì)胞的基礎(chǔ)，直到今天。拉爾夫斯坦曼博士解開了樹狀細(xì)胞及其獲得免疫的謎團(tuán)，為了表彰其功績(jī)，他于2011年被授予諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)。

免疫系統(tǒng)的司令部、樹狀細(xì)胞

樹狀細(xì)胞的提示抗原能力是指，細(xì)菌、病毒等進(jìn)入體內(nèi)或者產(chǎn)生癌細(xì)胞時(shí)，樹狀細(xì)胞識(shí)別其為異物后將其吸收分解，并將其中一部分抗原標(biāo)識(shí)在細(xì)胞表面的能力。巨噬細(xì)胞也有吞噬異物和抗原提示的能力，但是其能力只相當(dāng)于樹狀細(xì)胞的1%。因?yàn)闃錉罴?xì)胞具有更強(qiáng)大的抗原提示能力，所以被稱為“免疫系統(tǒng)的司令部”。利用巨噬細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞的臨床實(shí)踐也在緊張的進(jìn)行中。

樹狀細(xì)胞是攻擊癌細(xì)胞的必要條件

免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞，必須有司令部-樹狀細(xì)胞的指揮。

免疫系統(tǒng)中在攻擊異物和癌細(xì)胞時(shí)起到主要作用的是T細(xì)胞，在第二章中已經(jīng)說明，沒有樹狀細(xì)胞提示抗原，T細(xì)胞是不發(fā)揮作用的。不向T細(xì)胞提示抗原，T細(xì)胞就紋絲不動(dòng)，即使癌細(xì)胞就在T細(xì)胞身邊。

樹狀細(xì)胞發(fā)現(xiàn)異物后吃進(jìn)該異物，將其抗原標(biāo)識(shí)在細(xì)胞表面，向附近的淋巴結(jié)移動(dòng)。淋巴結(jié)是免疫細(xì)胞交換信息的場(chǎng)所，腋下和大腿根部都有較大的淋巴結(jié)。在淋巴結(jié)內(nèi)，樹狀細(xì)胞向T細(xì)胞提示抗原，命令T細(xì)胞攻擊。如此，T細(xì)胞進(jìn)入攻擊狀態(tài)，攻擊型T細(xì)胞被稱做CTL(殺手T細(xì)胞)。收到樹狀細(xì)胞的指令，T細(xì)胞會(huì)不斷地轉(zhuǎn)變成殺手T細(xì)胞，精確攻擊癌細(xì)胞，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。

之前，人們?cè)炎⒁饬Ψ旁赥細(xì)胞上，增殖T細(xì)胞并將之活化后期待能夠殺死癌細(xì)胞。從患者血液中分離T細(xì)胞，添加免疫活化物質(zhì)后培養(yǎng)增殖，活化后的T細(xì)胞再被回注到患者體內(nèi)。人們?cè)J(rèn)為只要活化T細(xì)胞就可以消滅癌細(xì)胞。但是，無論怎樣增殖活化T細(xì)胞，其不能識(shí)別癌細(xì)胞就無法攻擊，而機(jī)體內(nèi)本身的樹狀細(xì)胞數(shù)量很少。現(xiàn)在醫(yī)學(xué)界已經(jīng)明確，重要的不是T細(xì)胞增加了多少，而需要增加樹狀細(xì)胞去識(shí)別敵人，從而轉(zhuǎn)變出更多的CTL細(xì)胞。

體外培養(yǎng)樹狀細(xì)胞技術(shù)的確立

人類具有如此性能卓越的免疫系統(tǒng)，為什么還會(huì)罹患癌癥呢?

原因就是體內(nèi)的樹狀細(xì)胞數(shù)量過少。數(shù)量有限的樹狀細(xì)胞存在于小腸、肺泡周圍、肝臟、脾臟和皮膚下面，靜脈血中的含量更少。它的數(shù)量不到白細(xì)胞數(shù)量的0.1%。樹狀細(xì)胞平時(shí)就在監(jiān)控侵入體內(nèi)的細(xì)菌和病毒，遇到增殖速度更快的癌細(xì)胞時(shí)(癌細(xì)胞的增殖比正常細(xì)胞快)，樹狀細(xì)胞的數(shù)量就微不足道了。人們想到在體外培養(yǎng)樹狀細(xì)胞的辦法，但是其在血液中含量極少，從臟器中更難采集。

然而，1996年日本國(guó)立感染研究所的赤川清子博士發(fā)明了一種從單核細(xì)胞(一種未成熟的白細(xì)胞)中分化未成熟樹狀細(xì)胞的技術(shù)，當(dāng)時(shí)曾被世界矚目。赤川博士的功績(jī)，奠定了樹狀細(xì)胞疫苗臨床治療腫瘤的基礎(chǔ)。

制造樹狀細(xì)胞疫苗

赤川博士發(fā)明的分離培養(yǎng)方法，在倫理上和安全性上被日本政府認(rèn)可后，正式確立了培養(yǎng)技術(shù)。那么，在樹狀細(xì)胞上增加癌抗原，再回注體內(nèi)是否有副作用，研究人員驗(yàn)證了效果后進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，現(xiàn)在已經(jīng)完全可以運(yùn)用在臨床治療上。

樹狀細(xì)胞疫苗不是藥品，活體細(xì)胞不可能做滅菌處理，因此整個(gè)培養(yǎng)需按照一個(gè)叫做GMP(Good Manufacturing Practice)的標(biāo)準(zhǔn)，在無菌管理的情況下進(jìn)行。

采血器采集細(xì)胞

如上文所述，利用單核細(xì)胞培養(yǎng)樹狀細(xì)胞來解決體內(nèi)樹狀細(xì)胞含量少的困境。在采集單核細(xì)胞時(shí)，大多使用采血器，有點(diǎn)像人工透析，讓血液在體外循環(huán)，利用離心機(jī)提取單核細(xì)胞。在人類末梢血中存在的單核細(xì)胞占到3~8%，采血器需要循環(huán)5000ml的血液來提取足夠數(shù)量的單核細(xì)胞。將采集到的單核細(xì)胞培養(yǎng)成可以使用5~7次的樹狀細(xì)胞，并冷凍儲(chǔ)存。一般情況下每?jī)芍芟蝮w內(nèi)回注一次。

無采血器采集細(xì)胞

還有一種不需要采血器體外循環(huán)血液的采血辦法，但需要更高技術(shù)的培養(yǎng)方法。采集25ml靜脈血就可以培養(yǎng)出足夠一次回注治療所需的樹狀細(xì)胞，培養(yǎng)出的樹狀細(xì)胞數(shù)量可達(dá)到數(shù)千萬，不少于采血器采集培養(yǎng)的數(shù)量。培養(yǎng)后的樹狀細(xì)胞成活率為97%以上。這種采集培養(yǎng)的方式稱為“新樹狀細(xì)胞疫苗”(專利)。

新樹狀細(xì)胞的治療方法

制造新樹狀細(xì)胞，需采集患者25ml末梢血液，從血液中分離出單核細(xì)胞，培養(yǎng)、增殖并誘導(dǎo)其成為成熟的樹狀細(xì)胞，再加入癌抗原(自體組織或者人工抗原)，進(jìn)行培養(yǎng)、增殖和活化。約2周后，將培養(yǎng)好的樹狀細(xì)胞疫苗在患者淋巴結(jié)附近的皮下注入。

每次培養(yǎng)樹狀細(xì)胞疫苗，都需要采集25ml末梢血，如此重復(fù)，共回注6次為一個(gè)療程。每次治療不需要冷凍和解凍，可期待的治療效果更好。每次新的采血，患者提供的單核細(xì)胞質(zhì)量都會(huì)比上一次更好，可期待的治療效果也會(huì)越來越好。

癌抗原

制造樹狀細(xì)胞疫苗，必須有癌抗原。不同癌細(xì)胞有各自不同的癌抗原，樹狀細(xì)胞起到向T細(xì)胞傳達(dá)信息的作用。制造培養(yǎng)樹狀細(xì)胞疫苗時(shí)，必須在樹狀細(xì)胞上加入癌抗原。對(duì)于接受手術(shù)的患者來說，可以從未浸泡過福爾馬林的被切除癌組織中提取癌抗原。癌組織被用做抗原，沒有癌細(xì)胞再增殖的風(fēng)險(xiǎn)，得到的癌抗原更有利用價(jià)值，樹狀細(xì)胞幾乎可以識(shí)別存留體內(nèi)的所有癌細(xì)胞。

不能提供自體癌組織的，可以利用人工抗原?，F(xiàn)在已經(jīng)有很多種類的人工抗原可以使用。在臨床上，絕大多數(shù)治療都采用人工抗原。人工抗原具有更高質(zhì)量、更安全的特性。不過，各種人工抗原中，除了MUC1、CA125、PSA之外，都需要做HLA(人類白細(xì)胞抗原)配型。如果HLA配型不合適，患者就不能使用該種抗原。如果使用自體癌組織做抗原，就不存在HLA配型不合的問題了。

超級(jí)人工抗原WT1

人工抗原中最受矚目的是WT1。WT1是兒童腎癌抗原，屬于病毒類腫瘤。大阪大學(xué)的杉山治夫教授發(fā)現(xiàn)WT1存在于幾乎所有的血液腫瘤和實(shí)體腫瘤中，少部分正常細(xì)胞中也存在WT1，后來經(jīng)過試驗(yàn)證明正常細(xì)胞中的WT1數(shù)量極少，不會(huì)對(duì)人體造成損傷。而且，在癌干細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了WT1。也就是說只要使用WT1就可以標(biāo)識(shí)所有的癌細(xì)胞，因此它是一個(gè)非常重要的癌抗原。

一般使用的WT1由9個(gè)氨基酸組成，也就是說HLA配型不合適的患者不能使用9個(gè)氨基酸的WT1抗原。少數(shù)掌握尖端技術(shù)的實(shí)驗(yàn)室可以制造全配列人類WT1抗原，從而使患者可以不考慮HLA配型的問題。過去，無論是使用自體癌組織還是匹配HLA的WT1抗原，患者被這些條件限制了，現(xiàn)在全配列的WT1解決了特異性問題，使所有患者均可采用。

新型WT1抗原在提示抗原活化CTL細(xì)胞的同時(shí)，也活化了輔助性T細(xì)胞。而普通WT1抗原不具備這樣的能力。輔助性T細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中擔(dān)當(dāng)著為多種免疫細(xì)胞派遣司令官的職責(zé)，活化后的輔助性T細(xì)胞會(huì)活化CTL細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，強(qiáng)化它們對(duì)癌細(xì)胞的攻擊力。

關(guān)于效果

不管理論多優(yōu)秀，沒有效果就沒有意義。下面是某醫(yī)療機(jī)構(gòu)于2014年提供的長(zhǎng)期監(jiān)控患者數(shù)據(jù)：

<結(jié)直腸癌>Ⅲ&Ⅳ期　32人

19名疫苗表現(xiàn)明顯的患者中70%的生存期在550天以上

13名疫苗表現(xiàn)不明顯的患者中60%的生存期在900天以上

<肺癌>Ⅲ&Ⅳ期　22人

2名治愈

15名疫苗表現(xiàn)明顯的患者中64%的生存期在900天以上

7名疫苗表現(xiàn)不明顯的患者中27%的生存期在300天以上

<乳腺癌>Ⅲ&Ⅳ期　26人

11名疫苗表現(xiàn)明顯的患者中64%的生存期在1000天以上

15名疫苗表現(xiàn)不明顯的患者中27%的生存期在800天以上

<胰腺癌>Ⅲ&Ⅳ期　42人

18名疫苗表現(xiàn)明顯的患者中20%的生存期在1400天以上

21名疫苗表現(xiàn)不明顯的患者中10%的生存期在300天以上

3名沒能統(tǒng)計(jì)，理由不詳。

以上是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療已經(jīng)無計(jì)可施的患者，使用免疫細(xì)胞治療的跟蹤統(tǒng)計(jì)。免疫細(xì)胞療法在癌中晚期治療中能取得這樣好的療效，使我們確信樹狀細(xì)胞疫苗更能為早期癌癥患者帶來光明。

活化NK細(xì)胞療法

前文講過，在免疫細(xì)胞治療中最尖端的療法是新樹狀細(xì)胞療法，如果拿歷史上最輝煌的東西方城市來做比喻，新樹狀細(xì)胞療法是羅馬，活性NK細(xì)胞療法就是長(zhǎng)安。

活化NK細(xì)胞就像太陽的光環(huán)

從健康人的手指采集一滴末梢血，在顯微鏡下放大一萬倍，就可以看到活躍的NK細(xì)胞。健康人的NK細(xì)胞周圍有太陽光圈般的光環(huán)閃閃發(fā)光，而在腫瘤患者的血液中卻看不到明亮的光環(huán)，紅細(xì)胞的細(xì)胞膜也被活化氧破壞，凹凸不平，不能完全發(fā)揮運(yùn)輸養(yǎng)料的作用。

NK細(xì)胞是天生的殺手

NK細(xì)胞占淋巴細(xì)胞的10~30%，20歲時(shí)NK細(xì)胞的活性達(dá)到頂峰，之后逐年下降。一般認(rèn)為，健康者每天體內(nèi)仍會(huì)產(chǎn)生5,000~6,000個(gè)癌細(xì)胞，但是由于有很多具有活力的NK細(xì)胞在體內(nèi)巡邏，可以迅速清除體內(nèi)的癌癥萌芽。當(dāng)NK細(xì)胞活性不足、功能減退時(shí)，就會(huì)有處理不了的癌細(xì)胞增殖后轉(zhuǎn)變成癌癥。40歲之后的腫瘤患者增多，就和NK細(xì)胞的衰退有很大關(guān)系。

科學(xué)已經(jīng)證明，隨著年齡的增加NK細(xì)胞的活性會(huì)下降，同時(shí)癌細(xì)胞也會(huì)抑制NK細(xì)胞的活性。癌細(xì)胞本身具有從免疫系統(tǒng)的監(jiān)控中逃脫的本能，免疫系統(tǒng)一直在和癌細(xì)胞玩“警察抓小偷”的游戲。癌細(xì)胞為了自己的生存，制造細(xì)胞因子以傳遞信息，癌細(xì)胞的細(xì)胞因子傳遞到NK細(xì)胞后，可能麻痹NK細(xì)胞，抑制NK細(xì)胞發(fā)揮作用。在這種情況下，即使NK細(xì)胞遇到癌細(xì)胞，也不會(huì)有反應(yīng)，反而有被癌細(xì)胞吞噬的情況。

在晚期癌癥患者體內(nèi)，癌細(xì)胞釋放出大量的細(xì)胞因子，抑制NK細(xì)胞發(fā)揮作用。癌細(xì)胞會(huì)侵占身體的很多地方。這種環(huán)境下，無論怎么活化NK細(xì)胞，都是無濟(jì)于事的。因此，科學(xué)家想出在體外的純凈環(huán)境下活化NK細(xì)胞的辦法，并將其運(yùn)用于臨床。

活化NK細(xì)胞療法的治療方法

采集患者末梢血25ml，在體外分離培養(yǎng)2周，活化并增殖1000倍后再靜脈注射回體內(nèi)。因?yàn)镹K細(xì)胞的壽命只有2周，所以每?jī)芍苓M(jìn)行一次采血和回注，連續(xù)反復(fù)治療6次。活化NK細(xì)胞療法能增強(qiáng)自然免疫力使之與癌細(xì)胞充分斗爭(zhēng)，這種治療方法尚屬專利。連續(xù)進(jìn)行2~3次活化NK細(xì)胞治療后，體內(nèi)的環(huán)境也會(huì)發(fā)生改變，能在顯微鏡下看到NK細(xì)胞變得活躍起來?；颊叩纳眢w機(jī)能和心情都將有所改善。

圖像檢測(cè)不能用數(shù)字表示NK細(xì)胞的活躍度，但是NK活性測(cè)量，可以用數(shù)字表示?；钚訬K細(xì)胞取自患者自身的血液，不用擔(dān)心副作用。

NK細(xì)胞的兩種攻擊模式

體外培養(yǎng)、增殖和活化了的NK細(xì)胞，將通過點(diǎn)滴回注到患者體內(nèi)，身體內(nèi)部將會(huì)發(fā)生什么反應(yīng)呢。

在第2章我們介紹過免疫系統(tǒng)和NK細(xì)胞，活化NK細(xì)胞像年輕力壯的警官一樣在街道上巡邏，識(shí)別好人(正常細(xì)胞)和壞人(異物和癌細(xì)胞)，發(fā)現(xiàn)壞人后馬上采取行動(dòng)將其擒獲并消滅(引導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡)。

那么，NK細(xì)胞識(shí)別敵我的標(biāo)準(zhǔn)和方法是什么呢?識(shí)別標(biāo)準(zhǔn)是MHCclass1分子。正常細(xì)胞表面有完整的MHCclass1分子，而大多數(shù)癌細(xì)胞表面的MHCclass1分子不是消失就是殘缺。剛才提到，NK細(xì)胞周圍有一圈光環(huán)，光環(huán)內(nèi)有細(xì)胞接觸分子。遇到可疑細(xì)胞，接觸分子會(huì)去試探對(duì)方的MHCclass1分子，如果確認(rèn)是異物時(shí)，就會(huì)向癌細(xì)胞釋放穿孔素和引導(dǎo)細(xì)胞凋亡的顆粒酶。穿孔素在癌細(xì)胞膜上開孔，溶解顆粒粒酶從開孔進(jìn)入癌細(xì)胞并開始溶解癌細(xì)胞，引導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。這是第一種攻擊模式。

另一種攻擊模式是通過抗體的介入攻擊癌細(xì)胞?？贵w，是異物侵入機(jī)體后，自體生成的保護(hù)機(jī)體的物質(zhì)?？贵w與癌細(xì)胞結(jié)合，會(huì)喚醒NK細(xì)胞。NK細(xì)胞表面的FC受體和抗體結(jié)合后，NK細(xì)胞就開始釋放穿孔物質(zhì)和溶解酶，引導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。這種攻擊模式被稱為“ADCC活性”。化療藥物赫賽汀和美羅華的作用機(jī)制就是誘導(dǎo)ADCC活性，從而治療癌癥。

聯(lián)合免疫治療的理由

世上有各種各樣對(duì)癌細(xì)胞的解釋，本文從一開始也對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行了反復(fù)說明。我們認(rèn)為從根本上解決癌癥，關(guān)鍵是處理好不斷分裂的癌干細(xì)胞和免疫的系統(tǒng)監(jiān)視失靈問題。當(dāng)癌細(xì)胞表面伸出MHCclass1分子偽裝成正常細(xì)胞時(shí)，NK細(xì)胞不能發(fā)現(xiàn)它們，就不會(huì)發(fā)起攻擊;這時(shí)CTL細(xì)胞在樹狀細(xì)胞的引導(dǎo)下可以取而代之，識(shí)別MHCclass1分子的癌抗原，準(zhǔn)確攻擊癌細(xì)胞。反之，當(dāng)癌細(xì)胞隱藏MHCclass1分子時(shí)，雖然CTL細(xì)胞不能識(shí)別癌抗原，無法攻擊，但是NK細(xì)胞找不到MHCclass1分子，就會(huì)識(shí)別并發(fā)起攻擊。

如此，為了解決癌細(xì)胞的多樣性，同時(shí)活化自然免疫系統(tǒng)的NK細(xì)胞和獲得免疫系統(tǒng)的CTL細(xì)胞，采用多手段攻擊癌細(xì)胞的方法，有希望從根本上治療癌癥。新樹狀細(xì)胞疫苗和活性NK細(xì)胞療法的聯(lián)合治療效率可能更高。

聯(lián)合免疫治療的技術(shù)進(jìn)步

首先，擁有特別技術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以在每次治療時(shí)，只采集25ml末梢血就能完成多種細(xì)胞的培養(yǎng)。細(xì)胞培養(yǎng)活化完成后，先在淋巴結(jié)附近皮下注射新樹狀細(xì)胞疫苗，然后點(diǎn)滴活性NK細(xì)胞。同時(shí)采集下次培養(yǎng)所需要的25ml血液，如此重復(fù)5-7次。臨床證明，使用現(xiàn)代技術(shù)同時(shí)把多種增殖并活化了的細(xì)胞回注給患者，幾乎沒有副作用。

對(duì)應(yīng)癌細(xì)胞多樣性的多價(jià)樹狀細(xì)胞疫苗

到目前為止，還沒有詳細(xì)說明癌細(xì)胞的標(biāo)識(shí)問題。實(shí)際上，癌細(xì)胞的標(biāo)識(shí)種類非常多，有的癌細(xì)胞會(huì)具備所有的標(biāo)識(shí)，有的癌細(xì)胞為了躲避免疫系統(tǒng)的監(jiān)控，將標(biāo)識(shí)隱藏起來。

假設(shè)某人的癌細(xì)胞具備A、B、C、D、E五種標(biāo)識(shí)，從癌組織中提取抗原標(biāo)識(shí)后可以制造出5種標(biāo)識(shí)齊全的樹狀細(xì)胞疫苗。即使癌細(xì)胞將其中幾種抗原標(biāo)識(shí)隱藏，CTL細(xì)胞會(huì)針對(duì)未隱藏標(biāo)識(shí)的癌細(xì)胞發(fā)起攻擊。使用人工抗原制造疫苗的，每種標(biāo)識(shí)都是1價(jià)，為了提高治療效果，疫苗至少應(yīng)該是3價(jià)。在臨床治療中已經(jīng)證明，多價(jià)疫苗的效果更好。

癌癥治療進(jìn)步的羅盤-基因檢測(cè)

一般認(rèn)為，細(xì)胞內(nèi)的腫瘤遺傳基因、腫瘤抑制基因發(fā)生故障后，正常細(xì)胞會(huì)發(fā)生癌變。而且，從化療和放療中逃脫的殘余癌細(xì)胞(包括轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞)會(huì)進(jìn)化自己，使自己的耐力更強(qiáng)。通過基因測(cè)序，可以知道是哪個(gè)遺傳基因變異或者出現(xiàn)異常，從而使用可以修復(fù)它的藥物進(jìn)行治療、推測(cè)預(yù)后以及副作用對(duì)身體的影響，還可以明確一些無效的治療方法。

我們可以通過腫瘤標(biāo)志物和影像學(xué)診斷來判斷腫瘤是否消失，但是從遺傳基因的層次來判斷時(shí)，仍然可能發(fā)現(xiàn)已經(jīng)改變了的基因，這就是所謂的癌癥進(jìn)化論。類似這種經(jīng)過傳統(tǒng)檢查判斷已經(jīng)被治愈的癌癥，在基因測(cè)序后卻被認(rèn)為沒有治愈的病例不勝枚舉。遇到這種情況，我們強(qiáng)烈建議患者注意提高自己的免疫力或者采用免疫細(xì)胞療法來防止癌癥復(fù)發(fā)。

腫瘤的溫?zé)岑煼?/strong>

腫瘤基因熱療(以下簡(jiǎn)稱溫?zé)岑煼?也是腫瘤治療中前沿的治療方法之一，是和手術(shù)、化療、放療、免疫細(xì)胞療法一樣可以殺傷癌細(xì)胞的治療方法。

溫?zé)岑煼ㄓ蟹浅Ｓ凭玫臍v史，早在5,000年前，古代埃及人“依姆霍特普”就開始利用熱來治療腫瘤。之后，在醫(yī)學(xué)界和民間土方中，溫?zé)岑煼◤V為流傳。直至今日，人們?nèi)匀辉谑褂眠h(yuǎn)紅外線、光線、溫泉、蒸汽、超聲波和無線電波進(jìn)行腫瘤治療。大多數(shù)治療儀器只能采用加熱體表的方式，但是只可以加快血流速度增進(jìn)代謝，提高運(yùn)動(dòng)能力等，僅限于維持健康。

人們發(fā)現(xiàn)了一種叫做HSP的熱休克蛋白，HSP本身有很多種類，但是無論哪個(gè)種類，都具有一個(gè)共性，就是有修復(fù)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的能力。在多種熱休克蛋白中，HSP70的作用最重要，它存在于線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和細(xì)胞質(zhì)中，當(dāng)它受熱或者遇到其他壓力時(shí)就會(huì)活躍起來，開始修復(fù)受傷的細(xì)胞。比如，泡熱水澡有助于HSP70修復(fù)受損的細(xì)胞。

殺死癌細(xì)胞的基因熱療

癌癥治療的溫?zé)岑煼ㄓ袃煞N。第一種方法是使全身溫度保持在39℃，以提高免疫活化作用，這并不是用熱量直接消滅癌細(xì)胞，而是利用高溫效果改善機(jī)體免疫系統(tǒng)，期待提高免疫系統(tǒng)的能力。這種治療屬于腫瘤治療的輔助療法。第二種方法是局部加熱病灶，意圖直接破壞癌細(xì)胞。這種方法確實(shí)可以殺死癌細(xì)胞，但是可實(shí)施這種方法的醫(yī)療器械很少。我們稱這第二種治療方法為癌癥的基因熱療。

基因熱療不是加熱體表的溫度。它是使用兩個(gè)發(fā)射端發(fā)射高頻無線電波(波長(zhǎng)13、56MHz)，精確地將能量照射在病灶，使癌細(xì)胞自然凋亡。

焦耳熱量本來是電流通過導(dǎo)體物質(zhì)時(shí)，受到導(dǎo)體物質(zhì)的抵抗后產(chǎn)生的熱量。腫瘤細(xì)胞就相當(dāng)于導(dǎo)體物質(zhì)，癌細(xì)胞與正常細(xì)胞相比具有更活躍的特性，離子濃度更高，也就是說癌細(xì)胞比正常細(xì)胞的導(dǎo)電率更高。當(dāng)電流通過時(shí)，導(dǎo)電率越高的物質(zhì)越容易聚集電流，越容易產(chǎn)生焦耳熱量。利用這個(gè)原理，基因熱療在對(duì)正常細(xì)胞幾乎不造成影響的情況下，加熱癌細(xì)胞后可使癌細(xì)胞凋亡。

在42℃~43℃的環(huán)境中，癌細(xì)胞可以被殺死。病灶能吸收多少熱量是基因熱療的重要指標(biāo)，但是治療效果的評(píng)價(jià)不限于這一個(gè)指標(biāo)。過去的治療儀器只注重?zé)崃?，持續(xù)輸出60分位的電力來保持42℃~43℃的病灶溫度，這種方法不但治療效果欠佳，還可能造成患者的燒傷，使患者非常痛苦。我們了解到意大利制造的“HY-DEEP 600WM”治療儀，不用從外部給癌細(xì)胞加熱，而是使癌細(xì)胞吸收熱量，效果更好且不會(huì)造成灼傷。

基因熱療與免疫細(xì)胞療法的聯(lián)合治療

加熱后，熱休克蛋白(HSP)能活化NK細(xì)胞、樹狀細(xì)胞和T細(xì)胞。事實(shí)證明，使用全身加熱療法之前和之后(1天)，患者的淋巴細(xì)胞數(shù)量發(fā)生了很大的變化：全身加熱后，NK細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞的數(shù)量增加了2~3倍。

同時(shí)，HSP可以將隱藏起來的癌細(xì)胞抗原顯示在細(xì)胞表面。有的癌細(xì)胞為了躲避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，常會(huì)偽裝自己，隱藏細(xì)胞表面抗原。如果不能識(shí)別抗原，CTL細(xì)胞等就不能準(zhǔn)確攻擊癌細(xì)胞，加熱可以增加熱休克蛋白，進(jìn)而增加CTL細(xì)胞的攻擊效率。

基因熱療的機(jī)制雖然主要是使癌細(xì)胞吸收能量，達(dá)到殺死癌細(xì)胞的目的，但同時(shí)有助于病灶血流的循環(huán)，提高使用熱休克蛋白的效率;加速血流后，對(duì)藥物治療發(fā)揮效果更有幫助。另外，HY-DEEP 600WM還可以緩解局部患處疼痛。

再生醫(yī)療(臍帶血干細(xì)胞移植)

再生醫(yī)療是指，為修復(fù)傷害、臟器和組織損傷，改善功能障礙和功能不全時(shí)，進(jìn)行細(xì)胞移植和組織移植的醫(yī)療。

當(dāng)說到再生醫(yī)療時(shí)首先會(huì)浮想到iPS細(xì)胞，被人們關(guān)注和期待的iPS細(xì)胞是人工多能干細(xì)胞，因?yàn)槿祟惸壳斑€不能完全控制它，比如它有可能轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞，因此它的實(shí)際應(yīng)用可能還需要10年的光景。而臍帶血干細(xì)胞已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了臨床轉(zhuǎn)換。臍帶血就是連接?jì)雰汉湍阁w之間的臍帶血液，安全性高，倫理上也沒有問題。在臍帶血中有制造紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板的造血干細(xì)胞，也有制造軟骨、神經(jīng)、心肌的間充質(zhì)干細(xì)胞。臍帶血干細(xì)胞的移植可以應(yīng)用到阿爾茲海默癥、伯格氏病(閉塞性血栓性血管炎)、脊柱損傷、肝硬化、骨質(zhì)疏松、糖尿病、慢性腎病、腦梗、更年期綜合征、禿發(fā)、梅尼埃病(突發(fā)性聽覺障礙)、聽覺障礙等50余種疾病。在腫瘤治療領(lǐng)域，主要用于白血病的治療，臍帶血干細(xì)胞移植有可能完全治愈白血病，采用臍帶血干細(xì)胞移植的方法，用于化療和放療后制造正常的血液細(xì)胞。

除了臍帶血干細(xì)胞移植，還有骨髓移植，這需要根據(jù)患者的實(shí)際情況選擇移植。因?yàn)榇嬖谂懦夥磻?yīng)，骨髓移植對(duì)HLA白細(xì)胞配型的要求比較高，很難尋找配型合適的供體。兄弟姐妹中也只有1/4的幾率能夠HLA配型成功，如果沒有血緣關(guān)系，可能只有萬分之一的幾率。而且即使配型成功，也存在排斥反應(yīng)的可能。另外，骨髓捐獻(xiàn)者在移植時(shí)，也要承受巨大的痛苦，已有很多捐獻(xiàn)者因?yàn)椴荒苋淌芡纯喽∠璜I(xiàn)的案例。

臍帶血干細(xì)胞移植，只需要滿足HLA6個(gè)抗原中的4個(gè)就可以進(jìn)行治療，通過臍帶血庫(kù)選擇配型，可以使幾乎所有的患者接受臍帶血干細(xì)胞移植。但是，臍帶血干細(xì)胞移植治療還不能解決造血干細(xì)胞數(shù)量少的問題。在今后的醫(yī)學(xué)研究和實(shí)踐中，我們期待隨著生物技術(shù)的提高能為更多患者提供更有效的治療。

尖端醫(yī)療的優(yōu)缺點(diǎn)

在本章中我們介紹了新樹狀細(xì)胞疫苗療法、活化NK細(xì)胞療法和基因溫?zé)岑煼ǖ燃舛说哪[瘤治療方法。它們都是誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的治療方法，最大的優(yōu)點(diǎn)是幾乎沒有副作用。但是，免疫細(xì)胞治療中為了促使細(xì)胞成熟，有時(shí)會(huì)使用溶鏈菌制劑作為免疫活化劑，溶鏈菌的使用可能會(huì)造成患者注射后37℃~38℃的低燒。即使如此，免疫細(xì)胞治療也不需要住院治療。

另外，免疫細(xì)胞治療可以提高患者生活質(zhì)量?；煛⒎暖熍c免疫細(xì)胞治療聯(lián)合使用時(shí)，有助于減輕化療、放療為患者造成的副作用。即使一些免疫細(xì)胞治療效果不佳的患者(標(biāo)準(zhǔn)治療亦無效)，大多數(shù)人可以從痛苦中解脫，在人生的最后階段過著和健康人一樣的生活。

尖端醫(yī)療的治療費(fèi)用高昂，在各國(guó)還不能納入社會(huì)醫(yī)療保險(xiǎn)是它的短處。還有，細(xì)胞培養(yǎng)需要高新技術(shù)，很難在一般的醫(yī)療機(jī)構(gòu)普及。而且，由于免疫細(xì)胞的培養(yǎng)方法、人工抗原的使用方法不同，同樣可以提供免疫細(xì)胞治療的醫(yī)療機(jī)構(gòu)的治療水平卻可能完全不同。當(dāng)今，醫(yī)療的基礎(chǔ)研究和技術(shù)開發(fā)日新月異，不能與時(shí)代一起進(jìn)步，完全仰仗舊技術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，其治療效果也是非常有限的。

短時(shí)間內(nèi)，人們很難為尖端醫(yī)療制定標(biāo)準(zhǔn)，衡量?jī)?yōu)劣。通過互聯(lián)網(wǎng)，我們可以得到五花八門的治療信息，對(duì)于非專業(yè)人員來說，很難判斷這些信息的真?zhèn)?。有時(shí)即使咨詢醫(yī)師的意見，醫(yī)師本身對(duì)新的治療方法也不甚了解。所以，我們建議患者慎重選擇治療方法，選擇國(guó)家允許其開展治療，并且自己能夠接受的治療方法。

關(guān)于療效，如前所述，有少部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供的樹狀細(xì)胞疫苗治療還是很有成效的，對(duì)晚期癌癥能取得這樣的治療效果，是傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療無法做到的。但是我們提請(qǐng)注意，這些尖端的治療手段也不是萬能的。那么，免疫細(xì)胞治療等對(duì)何種患者療效不佳呢?對(duì)基礎(chǔ)體力特別差的患者效果不佳?；A(chǔ)體力好的患者是指營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)好(能正常進(jìn)食)、輕微運(yùn)動(dòng)、精神面貌尚好、睡眠正常的患者。免疫細(xì)胞治療特別需要驅(qū)動(dòng)自身的T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞，樹狀細(xì)胞疫苗有意引導(dǎo)T細(xì)胞促使癌細(xì)胞凋亡，如果T細(xì)胞本身所需要的蛋白質(zhì)不夠充足，注射再多樹狀細(xì)胞疫苗都不會(huì)收獲好的療效。所以，基礎(chǔ)體力不好的患者在接受治療前，如何提高體力成為了一個(gè)重要課題。不僅僅是免疫細(xì)胞治療，接受其他方法的治療亦是如此，要想得到好的療效，必須儲(chǔ)備足夠良好的體力。

因此，我們強(qiáng)烈建議腫瘤患者在體力和精神都比較好的狀態(tài)時(shí)及時(shí)接受治療。

第一章 癌癥的機(jī)制

第二章 免疫機(jī)制和細(xì)胞凋亡

第三章 癌癥的三大標(biāo)準(zhǔn)治療

第四章 癌癥的第四種治療

第五章 癌癥的其他輔助治療

第六章 生活指導(dǎo)

第七章 理想的癌癥治療