癌癥免疫治療的免疫相關(guān)副作用是否受配體調(diào)節(jié)?

筑波大學(xué)于7月27日宣布，PD-1或PD-L1抑制劑更有可能引起Th1反應(yīng)，如扁平苔蘚和Stevens-Jonson綜合癥，以及Th17反應(yīng)，如銀屑病樣皮炎，而至少PD-L1抑制劑不太可能引起Th2過敏性疾病。 這項(xiàng)研究是由該大學(xué)的醫(yī)學(xué)和健康科學(xué)系進(jìn)行的。 這項(xiàng)研究是由該大學(xué)醫(yī)學(xué)和健康科學(xué)學(xué)院的Naoko Okiyama和她的同事進(jìn)行的。 該研究的結(jié)果已發(fā)表在《調(diào)查性皮膚病學(xué)雜志》上。

在治療癌癥方面，針對免疫檢查點(diǎn)分子的抑制劑，如程序性細(xì)胞死亡(PD)-1和PD-L1，一種與PD-1結(jié)合并介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的典型配體，已經(jīng)得到臨床應(yīng)用。 PD-1在免疫能力強(qiáng)的細(xì)胞(如T細(xì)胞)上表達(dá)，當(dāng)PD-L1和PD-L2等配體與之結(jié)合時，它們發(fā)出信號對其活性進(jìn)行負(fù)向調(diào)節(jié)。 通過阻斷這一信號，免疫檢查點(diǎn)抑制劑激活了T細(xì)胞和其他細(xì)胞，從而增強(qiáng)了癌癥免疫力。

另一方面，免疫系統(tǒng)的增強(qiáng)也會導(dǎo)致一種特殊類型的副作用，稱為免疫相關(guān)的副作用，可以說是一種人為的自身免疫性疾病。 免疫相關(guān)的副作用可發(fā)生在任何器官，包括肝炎、肺炎、結(jié)腸炎、甲狀腺炎、垂體炎、神經(jīng)炎、肌炎和自身免疫性糖尿病。 約翰遜綜合征、白癜風(fēng)和銀屑病樣皮炎。 目前還不清楚這些與免疫有關(guān)的副作用發(fā)生在哪些病人身上，控制這些副作用需要停止癌癥免疫治療或使用非特異性的免疫抑制劑，如類固醇，從而取消癌癥免疫治療的效果。

一般來說，炎癥免疫反應(yīng)可分為三大類：由1型輔助T細(xì)胞(Th1)調(diào)節(jié)的反應(yīng)，主要產(chǎn)生干擾素(IFN)-gamma;由Th2調(diào)節(jié)的反應(yīng)，產(chǎn)生白細(xì)胞介素(IL)-4、13和5;以及由Th17調(diào)節(jié)的反應(yīng)，主要產(chǎn)生IL-17A。 Th1反應(yīng)包括皮膚病扁平苔蘚和Stevens-Johnson綜合征，以及許多自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;Th2反應(yīng)主要是過敏性的，最明顯的是特應(yīng)性皮炎和哮喘;Th17反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞參與發(fā)病機(jī)制的疾病。 Th17反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞參與發(fā)病機(jī)制的疾病，如銀屑病和強(qiáng)直性脊柱炎。 所有這些疾病在PD-1信號抑制下都會發(fā)展和增強(qiáng)，但它們的配體特異性調(diào)節(jié)還沒有得到充分的分析。 因此，該研究小組利用三種皮炎小鼠模型進(jìn)行了詳細(xì)分析。

PD-L1調(diào)控Th1和Th17，PD-L2調(diào)控Th2反應(yīng)

首先，他們培養(yǎng)了抗原呈遞的巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，并用代表三種炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子刺激它們--IFN-γ代表Th1，IL-4代表Th2，IL-17A代表Th17--以檢查PD-L1和PD-L2的表達(dá)概況。 我們發(fā)現(xiàn)IFN-γ或IL-17A刺激增加了PD-L1的表達(dá)，但PD-L2的表達(dá)只在IL-4刺激時增加。

接下來，作為代表三種炎癥反應(yīng)的皮炎模型，使用了Th1接觸性過敏(二硝基氟苯的應(yīng)用)、Th2特應(yīng)性皮炎(鈣泊三醇(維生素D3類似物)的應(yīng)用)和Th17銀屑病樣皮炎(咪喹莫特(收費(fèi)類受體7/8激動劑)的應(yīng)用)。(toll-like receptor 7/8 agonist)，并以同樣的方式分析了PD-L1和PD-L2的表達(dá)譜。 PD-L1的表達(dá)在接觸性超敏癥和銀屑病樣皮炎小鼠的皮膚和淋巴結(jié)中的抗原呈遞細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和本土朗格漢斯細(xì)胞中上調(diào)，而這些細(xì)胞中的PD-L2表達(dá)僅在特應(yīng)性皮炎模型中上調(diào)。 然而，在特應(yīng)性皮炎的小鼠模型中，PD-L2的表達(dá)只在這些細(xì)胞中被上調(diào)，與細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)的結(jié)果一致。

基于這些結(jié)果，我們通過CRISPR-Cas9方法產(chǎn)生了缺乏PD-L1或PD-L2的新小鼠，并在這些小鼠中誘發(fā)了三種皮炎模型。 與野生型小鼠相比，PD-L1缺陷的小鼠表現(xiàn)出增強(qiáng)的Th1接觸性超敏反應(yīng)和Th17銀屑病樣皮炎，但沒有Th2接觸性超敏反應(yīng)或Th17銀屑病樣皮炎。 但不是特應(yīng)性皮炎(Th2)。 相反，與野生型小鼠相比，PD-L2缺陷的小鼠表現(xiàn)出增強(qiáng)的Th2而不是Th1接觸性超敏反應(yīng)或Th17銀屑病樣皮炎。 這些都得到了當(dāng)?shù)丶?xì)胞因子譜變化的支持(Th1的IFN-γ、Th2的IL-4和Th17的IL-17A)，分別。

這些結(jié)果表明，Th1或Th17反應(yīng)受PD-L1調(diào)節(jié)，Th2反應(yīng)受PD-L2調(diào)節(jié)。 一般來說，PD-L1不僅廣泛表達(dá)于免疫細(xì)胞，包括樹突狀細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)胞，而且也表達(dá)于組織成分細(xì)胞等非造血細(xì)胞，而PD-L2僅限于抗原呈遞細(xì)胞，但與PD-1的結(jié)合力比PD-L1強(qiáng)。 換句話說，在Th2反應(yīng)中，PD-L2與PD-1結(jié)合，在PD-L2表達(dá)和PD-L1表達(dá)相對較弱的環(huán)境中調(diào)節(jié)反應(yīng)，而在Th1和Th17反應(yīng)中，PD-L1與PD-1結(jié)合是反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)器。

這可能會導(dǎo)致避免免疫相關(guān)副作用的癌癥免疫治療策略。

使用抗PD-1和抗PD-L1抗體的癌癥免疫療法因免疫相關(guān)副作用的不可預(yù)測性而受到阻礙，特別是在有潛在免疫疾病的患者中。 Th1和Th17反應(yīng)由PD-L1-PD-1途徑調(diào)節(jié)，Th2反應(yīng)由PD-L2-PD-1途徑調(diào)節(jié)的策略可以應(yīng)用于皮膚以外的器官的免疫疾病。 在這方面，本研究闡明了關(guān)于PD-1及其配體功能的基本知識。 例如，它可能有助于一種治療策略，在具有潛在的Th2反應(yīng)性過敏性疾病(如特應(yīng)性皮炎或哮喘)的患者中，積極選擇抗PD-L1抗體作為癌癥藥物。 此外，鑒于許多免疫相關(guān)的副作用與Th1反應(yīng)性疾病有關(guān)，抗PD-L2抗體可能成為一種避免免疫相關(guān)副作用的癌癥治療選擇，這取決于它們在癌癥免疫中的參與，盡管目前還沒有PD-L2靶向療法可用。